中药抗心肌缺血再灌注损伤作用及其机制研究进展

梁 芬 吕东岭

1.南京中医药大学 江苏 南京 210000；2.南京中医药大学附属医院 江苏 南京 210000

缺血性心脏病是当今世界威胁人类健康及生命的重大疾病之一，其中又急性心肌梗死较为多见及严重。急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)是在冠状动脉粥样硬化的基础上，发生斑块破裂、糜烂，并发血栓形成或者是冠状动脉痉挛，血管收缩、微血管栓塞，发生冠状动脉血供急剧减少或中断，使心肌细胞缺血缺氧所致的部分心肌急性坏死[1]。因此通过溶栓或机械再通等方式尽早恢复缺血区血液再灌注至关重要。然而经过这些治疗措施，缺血心肌虽然得以恢复正常灌注，但其组织损伤反而进一步加重，这种现象称为心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia reperfusion injury ,MIRI)。心肌缺血再灌注损伤的病理过程十分复杂，涉及多种机制。笔者通过中国知网数据库，以主题词“心肌缺血再灌注损伤”“中药”进行检索，搜索 2011～2021 年间发表的中药治疗MIRI相关文献，发现中药具有多成分、多途径、多靶点的作用特点，对于具有复杂病理机制的心肌缺血再灌注损伤具有独特的治疗优势和潜力。

1 心肌缺血再灌注损伤机制

MIRI的病理机制十分复杂，主要涉及氧化应激、钙超载、线粒体损伤、能量代谢紊乱、炎症反应、细胞凋亡等多个环节。在MIRI发生发展过程中，缺血区的心肌组织由于长时间缺氧，造成细胞内代谢异常，使细胞内H+聚集而引起胞内pH降低，使得H+/Na+、Na+/Ca2+交换得到加强,造成细胞内钙超载。伴随着Ca2+浓度升高，Ca2+流入线粒体导致线粒体钙超载并引起线粒体功能障碍。线粒体损伤导致大量活性氧(ROS)生成，从而诱发氧化应激反应，进而诱发细胞色素C(cytochrome C,CytC)等促凋亡因子释放，造成心肌细胞凋亡。此外，当发生MIRI时，损伤过程中产生大量的炎性介质和趋化因子，激活白细胞、血小板和血管内皮细胞表达大量的粘附分子，如选择素和整合素，同时激活的中性粒细胞可以分泌细胞因子，如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β和白细胞介素-6[2]，这些炎症因子的释放又进一步诱发了炎症反应。这些不同因素在MIRI病理过程中互为因果，相互影响，共同诱导心肌细胞损伤、坏死或凋亡。

2 心肌缺血再灌注损伤中医认识

中医并无“心肌缺血再灌注损伤”这一病名，根据其病位及症状，将其归属于“胸痹”“真心痛”“心悸”等范畴。《金匮要略·胸痹心痛短气病脉并治》记载“阳微阴弦，即胸痹而痛”，提出上焦胸阳不足，下焦阴寒内盛，阴乘阳位，痹阻胸阳，发为胸痹。《医林改错》言“元气即虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀。”认为气不足则血运行无力，血壅滞于脉内而致心痛。陈聪等[3]认为缺血再灌注损伤的发生是闭塞的冠状动脉通过介入手段再通,处于阴尽阳生之际，属于厥阴病范畴。谢连娣等[4]认为,缺血再灌注损伤的过程涉及到气虚、痰饮、血瘀,但以气虚为本,气虚贯穿缺血再灌注损伤的整个过程; 痰饮瘀为标,血瘀为重,痰饮次之。总之，心肌缺血再灌注损伤中医病机是痰浊、瘀血、气滞、寒凝痹阻心脉，心脉痹阻不畅，不通则痛，发为本病，其病本质上属本虚标实，活血化瘀，温阳散寒、祛痰化浊、益气活血为该病的基本治法。

3 心肌缺血再灌注损伤的中药治疗及机制

3.1 单味药及其提取物 在治疗缺血性心肌病的中药治疗的历史中，活血化瘀类、理气类、补益类、温阳类、清热类等中药具有不错的疗效。现代研究发现这些单味药的有效成分及其提取物对MIRI同样具有较好的治疗作用。

3.1.1 丹参 丹参SalviaeMiltiorrhizae为唇形科植物丹参SalviamiltiorrhizaBge.的干燥根和根茎，具有活血祛瘀，通经止痛，清心除烦，凉血消痈等功效。可通过抑制炎症反应、抑制细胞凋亡、调节细胞自噬、增加钙离子回流及减轻氧化应激损伤等途径发挥抗心肌缺血再灌注损伤作用。丹参中主要有效成分为丹参素、丹参多酚酸盐及丹参酮。孙大伟[5-6]研究发现丹参素可以抑制自噬基因LC3、Beclin-1的表达从而抑制心肌细胞自噬，并且减少ATP5G3蛋白表达，促进ATP生成，改善心肌细胞能量代谢。钙超载是MIRI的一个重要环节，是可以引发心律失常的因素。丹参素可通过增加SERC A2a的表达及活性,升高p-PLB(S16)的磷酸化来调节心肌细胞的钙运作,使钙离子回流增加，改善MIRI所致的心功能损伤[7]。研究表明[8]丹参多酚酸盐可以促进抑凋亡蛋白Bcl-2的表达，同时抑制促凋亡蛋白Bax、激活型Caspase-3的表达来抑制心肌细胞凋亡。王煜[9]发现丹参酮ⅡA可改善MIRI大鼠心肌梗死面积、心脏射血分数和缩短分数, 通过激活JAK2/STAT3通路改善HRI心肌细胞活力和凋亡水平。此外，王松等[10]采用薄膜水化法制备丹参酮ⅡA聚乙二醇-聚己内酯(PEG-PCL)纳米胶束，并发现丹参酮ⅡA-PEG-PCL纳米胶束可以提高丹参酮ⅡA的心肌细胞摄取量,药效优于丹参酮ⅡA。

3.1.2 黄芪 黄芪AstmgaliRadix为豆科植物蒙古黄芪AstragalusmembranaceusBge.的干燥根，具有补气升阳，固表止汗，利水消肿，生津养血，行滞通痹，托毒排脓，敛疮生肌等功效。可通过抑制细胞凋亡、炎症反应，减轻钙超载以及抗氧化等方式发挥心肌细胞保护作用。多糖、总苷、总黄酮以及黄芪甲苷为其主要有效成分。王加良等[11]研究发现黄芪多糖干预后可显著改善心肌缺血再灌注损伤情况，降低炎症反应，且发现高剂量黄芪多糖与p38MAPK阻断剂联合运用具有良好的协同作用，这提示黄芪多糖对MIRI的保护作用是通过抑制p38MAPK通路来减少炎症反应。此外研究发现黄芪甲苷可以通过抑制抑制Cytc释放及凋亡蛋白Bax的表达，上调eNOS及Bcl-2的表达，进而抑制心肌细胞凋亡从而发挥抗MIRI作用[12]。黄芪总黄酮同样表现出较为显著的心肌保护作用，这可能与抑制炎症反应、抗氧化等密切相关[13]。

3.1.3 人参 人参GinsengRadixEtRhizoma为五加科植物人参PanaxginsengC.A.Mey.的根，具有大补元气、复脉固脱、补脾益肺、生津安神等功效。主要通过抑制炎症反应、抗氧化应激，调节自噬、抑制心肌细胞凋亡等机制保护心肌。人参的主要成分为人参皂苷及醇类。研究发现人参皂苷Rh2可以显著抑制NLRP3、IL-1β、TNF-α等炎症因子的表达，并增强SOD活性从而减轻炎症反应及抗氧化，实现对MIRI心肌细胞的保护作用[14]。张恒[15]发现人参皂苷Rb1在H9c2细胞缺氧/复氧过程中,能通过激活线粒体ATP敏感性钾通道维持线粒体膜电位,增高ATP的含量并降低ROS的产生,进而使线粒体膜通透性转换孔开放减少,产生线粒体保护作用,使线粒体内细胞色素C向胞浆的释放减少,从而减轻缺氧/复氧所诱导的细胞凋亡。李洋等[16]采用不同浓度的人参皂苷Rb1干预，观察到10μmol/L浓度人参皂苷Rb1对心功能保护作用最显著，并发现自噬相关蛋白Beclin 1、LC3和p62表达水平逆转，提示人参皂苷Rb1可以通过改善细胞自噬从而发挥心肌保护作用。

此外，现代研究发现三七皂苷[17-19]、黄芩苷[20-21]、川芎嗪[22]、大黄素[23]、银杏叶[24-28]、红景天[29-32]、当归多糖[33]、红花[34-35]、山楂[36-37]、白芍总苷[38]、紫草素[39]、葛根素[40-42]、白藜芦醇[43-46]、柚皮苷[47, 48]、五味子乙素[49-50]等中药及其有效成分同样具有良好的抗MIRI作用，详见表1。

表1 抗MIRI的中药及其作用机制

3.2 中药复方 中药复方是中医临床用药的主要形式。根据辨证论治原则，临床上治疗MIRI的中药复方主要为益气温阳类、活血化瘀类及理气化痰类。研究发现许多经典方药具有抗MIRI的作用，如枳实薤白桂枝汤、补阳还五汤等。此外，部分现代中药复方制剂如通心络胶囊、丹红注射液等对MIRI也具有保护作用。

3.2.1 补阳还五汤 补阳还五汤是益气活血法的代表方，出自清代王清任所著的《医林改错》一书。由黄芪、赤芍、川芎、当归、地龙、桃仁、红花七味药组成。补阳还五汤可以通过调控自噬，抑制细胞凋亡以及抗氧化等方式发挥抗心肌缺血再灌注损伤作用。颉志英等[51]研究发现补阳还五汤含药血清可有效保护心肌细胞，其机制可能是通过上调自噬相关蛋白LC3II、Beclin1的表达,增强自噬，减少细胞凋亡，从而实现抗MIRI作用。另有研究[52]表明补阳还五汤发挥抗MIRI作用是通过提高心肌组织抗氧化能力，减轻细胞膜脂质过氧化反应,防止再灌注期心肌细胞的氧化应激损伤来实现的。

3.2.2 丹参饮 丹参饮出自《时方歌括》卷下，主要由丹参、檀香、砂仁三味药物组成，具有活血祛瘀，行气止痛之功。研究发现丹参饮预处理可以减少心肌细胞损伤，改善心功能，主要是通过通过抑制炎症反应,从而减轻心肌细胞缺血再灌注损伤，其中高剂量组效果最佳[53-54]。高俊杰等[55]研究发现丹参饮对MIRI具有心脏保护作用,其机制可能与抑制大鼠心肌线粒体细胞膜转换孔开放、减少钙离子回流从而减少心肌线粒体肿胀相关。丹参饮通过调节缺血再灌注损伤心肌细胞自噬相关基因Beclin-1和Atg5表达,使心肌细胞发生适度自噬,从而发挥细胞保护作用[56]。

3.2.3 加减枳实薤白桂枝汤 枳实薤白桂枝汤为中医治疗胸痹的经典名方。该方出自张仲景《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证并治第九》，主要由枳实、薤白、桂枝、厚朴、瓜蒌五味药组成。常用于治疗胸阳不振痰气互结之证。现代临床上常用该方加减治疗心肌缺血再灌注损伤，并取得不错的疗效。研究[57]发现加减枳实薤白桂枝汤预处理可明显减小心肌缺血再灌注损伤的心肌梗死面积，减少炎性细胞浸润与心肌的肿胀坏死，而其保护作用可能是通过增强心肌细胞的乳酸脱氢酶及一氧化氮合酶的表达及活性来实现的。随着对MIRI机制有了更深入的了解，加减枳实薤白桂枝汤对MIRI的保护作用机制有了更进一步的探索，研究发现加减枳实薤白桂枝汤可以抑制线粒体细胞色素C释放及天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶家族相关蛋白的级联反应并且激活Caspase相关蛋白，进而抑制心肌细胞凋亡，另一方面通过PI3K-Akt-eNOS上调NO/cGMP/PKG信号通路进而减轻心肌氧化损伤，通过上述两种方式达到抗MIRI目的[58-60]。

3.2.4 通心络胶囊 通心络为临床治疗冠心病常用中成药，具有益气活血，通络止痛的功效。现代研究发现其对心肌缺血再灌注损伤也具有一定的疗效。黄婷等[61]研究发现通心络对MIRI具有保护作用，其作用机制可能是通过抑制肥大细胞脱颗粒诱导的炎症反应来实现的。MIRI心脏保护过程缺血预调节存在9个关键靶点，通心络则是通过调节其中5个与微血管障碍相关的靶点来增强心肌微血管内皮屏障功能,进而减轻MIRI[62]。此外，研究[63]发现高剂量通心络预给药能够缓解心肌缺血再灌注损伤,保护心肌细胞，这与调控心肌细胞自噬水平密切相关，另一方面还发现PDCD4、P53可能是通心络通过miR-532-5p或miR-450a-5p缓解心肌缺血再灌注损伤的靶基因。

3.2.5 丹红注射液 丹红注射液主要由丹参及红花提取物制成，具有活血化瘀，通脉疏络的功效，临床上常用于治疗冠心病及缺血性脑病。随着研究的深入，研究发现丹红注射液对MIRI具有良好的疗效，其主要是通过抗炎、抗氧化，抑制细胞凋亡等方式发挥作用。于洪艳等[64]发现丹红注射液预处理使凋亡抑制基因Bcl-2蛋白表达明显增多，进而减少心肌细胞凋亡。余萍等[65]发现丹红注射液可以减轻血管内皮炎症反应，促进血管新生来发挥MIRI保护作用，其机制可能是促进VEGF的分泌,抑制心肌缺血时脂质过氧化,促进氧自由基清除酶清除氧自由基。

4 小结及展望

以往临床上主要采用腺苷受体激动剂、镁剂、他汀类、血管紧张素受体拮抗剂、钙离子拮抗剂等药物防治MIRI。这些药物可直接作用于MIRI病理机制的某个靶点或某一环节，虽然起效迅速，但由于心肌缺血再灌注损伤机制复杂，涉及多个环节，这些药物最终的临床疗效不尽人意。近年来，中药在防治MIRI方面取得了不错的成果，在药理实验及临床治疗上均表现出显著的治疗效果。但是中药治疗MIRI的研究仍有待进一步深入，如作用机制、作用靶点以及有效成分对靶点的作用方式等。此外，由于中药成分复杂多样，相互作用尚不明确，给中药的药理研究及临床应用带来阻碍。因此，进一步明确中药抗MIRI的有效成分相互间作用关系是接下来研究的一个重要方向。相信随着科学的进步与发展，MIRI的发病机制会越来越清晰，MIRI的治疗定会取得突破性进展。