美国非酒精性脂肪性肝病诊断与治疗临床实践指南简介∗

陈梦绮,范建高

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是慢性肝病最常见的病因,影响全球25%的人口。 尽管当前NAFLD 患病率仍在不断增高,但公众对该病的认知有限,仅5%NAFLD 患者知道自己患病。 12% ^14%以上NAFLD 患者为非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH),25%左右NASH 患者可发展为进展期肝纤维 化、 肝 硬 化, 甚 至 肝 细 胞 癌( hepatocellular carcinoma,HCC)。 在美国,NASH 已成为HCC 的首要病因和肝脏移植的第二大适应证。 NAFLD 与代谢心血管危险因素互为因果,肥胖和2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者NASH 及其相关肝纤维化发病风险增加2 ^3 倍。 此外,NAFLD 还是动脉粥样硬化性心脑血管疾病的独立危险因素,冠心病和脑卒中是NAFLD 患者死亡的首要原因,肥胖、胰岛素抵抗、T2DM、高血压、血脂异常进一步增加了NAFLD 患者心血管疾病风险。 2022 年,美国肝脏疾病研究协会分别与美国临床内分泌协会和美国心脏协会联合制定并发表了“基于初级保健和内分泌科医生的非酒精性脂肪性肝病诊断和治疗临床实践指南”和“非酒精性脂肪性肝病与心血管疾病风险的科学声明”[1,2]。 本文介绍这两份指南和共识的基于循证医学的临床实践建议。

1 NAFLD 的诊断[1]

1.1 哪些NAFLD 患者是临床显著肝纤维化(F2 ^F4)和肝硬化的高风险人群? 临床医生应将有肥胖和/或代谢综合征组分、糖尿病前期或T2DM,以及影像学检查发现的脂肪肝和/或血液转氨酶水平持续升高6 个月的成人视为“高风险”人群。 这些高危人群需要筛查NAFLD 和进展期肝纤维化。 接受减肥手术的患者应评估有无NASH 及其严重程度,并考虑在减肥手术时行肝活检组织学检查,术前评估提示存在中或高风险临床显著肝纤维化(F2 ^F4)者,必须行肝活检检查。

1.2 哪些血液学检测(诊断套餐和特定生物标志物)能用于诊断NAFLD 患者临床显著肝纤维化(F2 ^F4)? 临床医生应使用肝纤维化预测工具评估NAFLD 患者临床显著肝纤维化风险,首选的无创评估工具是基于4 因子的纤维化指数(fibrosis-4 index,FIB-4)。 对于FIB-4 指数中度或高度升高的“高危”人群,建议酌情通过振动控制瞬时弹性成像(FibroScan)行肝脏硬度检测(liver stiffness measurement,LSM)或增强肝纤维化(enhanced liver fibrosis,ELF)试验进一步评估肝纤维化。

1.3 哪些影像学检查能用于诊断NAFLD 患者临床显著肝纤维化(F2 ^ F4)风险? 临床医生在评估NAFLD 患者肝纤维化程度时,应通过肝脏瞬时弹性成像检测LSM,以发现进展期慢性肝病和预测肝脏相关结局。 其他可供选择的影像学方法有剪切波弹性成像(未被充分验证)和/或磁共振弹性成像,后者成本高和可及性差,现仅用于某些特殊情况。

1.4 糖尿病患者是否都需要筛查NAFLD 相关临床显著肝纤维化? 对于T2DM 患者,即使肝酶水平正常,临床医生也应考虑使用FIB-4 指数筛查临床显著肝纤维化。 对于1 型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)患者,只有合并肥胖、代谢综合征组分、血液转氨酶升高(>30 U/L)或影像学检查发现脂肪肝时,临床医生才考虑使用FIB-4 指数筛查NAFLD 相关临床显著肝纤维化。 临床医生应通过FIB-4 指数、LSM 和/或ELF 试验,对有代谢心血管危险因素和/或血清转氨酶升高(>30 U/L)的T2DM 或T1DM患者进行肝纤维化风险分层评估。

1.5 哪些NAFLD 患者应该转诊至消化内科或肝病科治疗? 对于血液转氨酶(ALT 或AST)水平持续升高和/或影像学检查诊断的脂肪肝患者,如果存在中风险(FIB-4 为1.3 ^2.67,LSM 为8 ^12 kPa,或ELF 试验为7.7 ^9.8)或高风险(FIB-4>2.67,LSM> 12 kPa,或ELF 试验>9.8)临床显著肝纤维化就应转诊给消化内科或肝病科医生,进一步作血液学和影像学检查,甚至肝活检。 有腹水、肝性脑病、食管胃静脉曲张、肝脏合成功能障碍等晚期慢性肝病表现的NAFLD 患者也应及时请消化内科和肝病专科进一步诊治。

1.6 哪些儿童和青少年应该筛查NAFLD 及其合并症? 患有肥胖症或T2DM(T1DM 例外)的任何年龄的儿童和青少年都应通过血清ALT 筛查NAFLD。多囊卵巢综合征的青春期女孩亦可通过血清ALT 筛查NAFLD。 对于空腹血糖>100 mg/mL 或糖化血红蛋白(A1c)介于5.7% ^6.4%之间(糖尿病前期)的NAFLD 儿童和青少年,建议使用口服糖耐量试验筛查糖耐量异常或T2DM。

1.7 哪些检测方法可用于诊断儿童NAFLD? 具有NAFLD 高危风险的儿童须常规检测血清转氨酶。可根据超声波或磁共振-质子密度脂肪分数等影像学检查或肝活检诊断儿童NAFLD,同时需要排除威尔逊病、线粒体疾病和药物等其他原因引起的脂肪肝。 目前,用于成人晚期肝纤维化诊断的肝纤维化预测工具和特有的生物标志物不能应用于儿童,因为它们不准确或需进一步验证。

2 NAFLD 治疗[1]

2.1 成人NAFLD 患者应如何治疗代谢心血管危险因素及其并发症? 临床医生必须根据现有的相关指南,规范治疗NAFLD 患者并存的肥胖症、代谢综合征、糖尿病前期/糖尿病、血脂异常、高血压和心血管疾病。

2.2 成人NAFLD 患者应该如何改变生活方式(饮食干预和锻炼)? 临床医生应建议病态肥胖和NAFLD 患者通过改变生活方式以减少至少5%体质量,最好减重10%及以上。 根据个体化风险评估,体

质量减轻越多越有利于代谢心血管和肝脏疾病的康复。 应该建议患者进行增强体质和改善代谢和心脏健康的体育活动,需要制定一个有规划的减肥方案,尽可能根据患者的生活方式和喜好量身定制减肥方案。 临床医生必须建议NAFLD 患者调整饮食结构,通过限制饱和脂肪、淀粉和添加糖等减少常量营养素含量以引起能量负平衡,并采用地中海饮食等更健康的饮食模式。

2.3 哪些药物已被证实对NAFLD 或NASH 相关肝脏及代谢和心血管疾病有效? 吡格列酮和胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide 1,GLP-1)受体激动剂被推荐用于T2DM 和肝活检证实的NASH 患者的治疗。 当基于血液转氨酶升高和无创检查高度怀疑存在NASH 时,临床医生必须考虑使用吡格列酮和/或GLP-1 受体激动剂治疗T2DM。 为了T2DM 和NAFLD 患者的代谢和心脏获益,临床医生必须考虑GLP-1 受体激动剂、吡格列酮或钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (sodium-dependent glucose transporters 2,SGLT-2)抑制剂治疗糖尿病。 然而,没有证据表明SGLT-2 抑制剂对NASH 的治疗有益。 由于缺乏疗效证据,不建议使用二甲双胍、阿卡波糖、二肽基肽酶IV 抑制剂和胰岛素治疗NASH(对肝脏炎症坏死无改善作用),但可根据临床需要继续用于NAFLD或NASH 患者T2DM 的治疗。 无糖尿病的NASH 患者可以考虑使用维生素E 治疗,但目前没有足够证据推荐其治疗合并T2DM 或晚期肝纤维化的NASH患者。 由于缺乏临床疗效的有力证据,目前不推荐其他药物用于治疗NASH。

2.4 哪些减肥药物已被证明对成人NAFLD 或NASH相关肝脏及代谢和心血管疾病治疗有益? 减肥目标为减重5%以上且最好10%以上(体质量减轻越多,肝脏组织学以及心脏和代谢获益越大)。 对于合并肥胖的NAFLD 或NASH 患者,临床医生应推荐减肥药物作为生活方式干预的辅助治疗,因为仅通过改变生活方式难以有效实现这一减肥目标。 临床医生必须考虑减肥药物(首选西莫鲁肽2.4 mg/wk 或利拉鲁肽3 mg/d)治疗作为体质指数(body mass index, BMI)>27 kg/m2的NAFLD 或NASH 患者生活方式干预的辅助治疗,以促进代谢心血管健康,防治T2DM、心血管疾病以及肥胖的其他并发症。

2.5 减肥手术对成人NAFLD 或NASH 相关肝脏和代谢心血管疾病有什么影响? 对于BMI>35 kg/m2(亚洲人群>32. 5 kg/m2)的NAFLD,特别是合并T2DM 的患者,临床医生应考虑将减肥手术作为治疗NAFLD 和改善心脏代谢健康的措施之一。 对于BMI介于30 ^34.9 kg/m2(亚洲人群27.5 ^32.4 kg/m2)的NAFLD 患者,也可考虑减肥手术治疗。 对于合并代偿期肝硬化的NASH 患者,临床医生需谨慎推荐减肥手术治疗,应高度个体化且在经验丰富的医院进行治疗。 由于证据有限和潜在的危害,不建议减肥手术用于失代偿期肝硬化患者。 由于证据不足,暂不建议给NAFLD 患者做内镜下减肥和代谢手术以及应用经口咽下装置减重。

2.6 儿童NAFLD 如何选择生活方式、药物或手术干预,治疗内分泌系统疾病药物对儿童NAFLD 有什么治疗效果? 临床医生应建议NAFLD 患儿改变生活方式,一线治疗措施包括节制饮食,减少热量和糖的摄入以及增加体育锻炼,从而增强体质。 临床医生可以考虑应用GLP-1 受体激动剂治疗肥胖和T2DM 儿童,这对儿童NAFLD 也有好处。

3 NAFLD 与心血管疾病风险的关键信息[2]

NAFLD 很常见,全球25%成人患有NAFLD,其发病率随着肥胖和代谢综合征发病率的上升而增高。 大多数NAFLD 患者尚未确诊。 由于血清转氨酶(AST 和ALT)测定的敏感性和特异性较差,不能用于诊断NAFLD 和NASH。 即使在NASH 患者中,AST 和ALT 水平也可以正常。 肝活检是诊断NAFLD 和NASH 的金标准,但手术费用高、有创、可能有并发症。 FibroScan 作为非侵入性诊断技术可用于脂肪肝和纤维化的评估,但至今仍未被广泛应用。大多数NAFLD 患者不会并发NASH、肝硬化或HCC,但确有部分NAFLD 患者肝病确实会进展。 仅根据临床表现很难确定哪些患者会有肝病进展,影像学检查(可能结合肝活检)对于监测肝病的严重程度和进展至关重要。 常规超声检查可以诊断脂肪肝,但不能量化其程度,因敏感性欠佳也不能排除脂肪肝。 NAFLD 与胰岛素抵抗关系密切,可以伴有或不伴有糖尿病、肥胖(尤其是内脏性肥胖)、代谢综合征、动脉硬化性血脂异常(高甘油三酯血症、游离脂肪酸增加、高密度脂蛋白胆固醇下降、小而密低密度脂蛋白胆固醇增高)。 遗传因素(单基因或多基因)调节NAFLD 的发生及其肝病进展风险。 NASH 是终末期肝病越来越常见的病因,也是动脉硬化性心血管疾病风险增加的危险因素和重要标志,NAFLD 和NASH 与动脉硬化性心血管疾病享有许多共同的危险因素。 NAFLD 患者动脉硬化性心血管疾病风险增加的部分原因归于并存的代谢心血管危险因素,但NAFLD 的存在较具有相同代谢心血管危险因素但没有NAFLD 的个体动脉硬化性心血管疾病风险增加。 NAFLD 被认为会增加代谢心血管危险因素患者心血管疾病风险。

改变生活方式是治疗NAFLD 的关键措施,需要节制饮食、增加体育活动、减轻体质量,强烈建议患者不要饮酒。 体质量减轻5% ^10%可以使大多数NAFLD 患者的肝脂肪变逆转,并可稳定或减轻NASH,但5%以上的减重目标往往难以实现。 改善胰岛素的敏感性,降低血糖和降低血清甘油三酯是额外的治疗目标。 GLP-1 受体激动剂对NAFLD 有一定程度的改善作用,与患者血糖降低、体质量减轻和主要心血管事件风险下降有关。 目前,研发中的针对NAFLD 发病机制各个步骤的新型试验性药物对NAFLD 的疗效多不理想,药物的毒副作用也是某些药物研发的限制因素。 关于NAFLD 的信息手册可用于患者的健康教育。

总之,防治NAFLD 及其相关代谢心血管疾病必须采取多学科诊断模式[3]。 内分泌科医生和初级保健医生在早期发现NAFLD 和预防肝硬化及其合并症方面具有得天独厚的条件。 筛查NAFLD 应包括应用FIB-4 指数评估患者肝纤维化风险,将患者初步分为晚期肝纤维化或肝硬化的低、中或高风险人群,再通过血液生物化学标志物和/或肝脏影像学检查进一步评估,并及时将高危人群转诊给肝病专家。如果NAFLD 患者超重或肥胖,需要通过改变生活方式减肥,以改善心脏和代谢健康,对降低心血管疾病风险至关重要。 治疗NAFLD 应考虑是否要用减肥药物辅助治疗,GLP-1 受体激动剂和减肥手术已证实对NASH 有益。 吡格列酮和GLP-1 受体激动剂等降血糖药物应该优先用于合并NASH 的T2DM 患者,对于合并中或高风险肝硬化的NAFLD 患者尤其需要加强治疗。 NAFLD 患者还应通过相关药物有效控制高血压和动脉硬化性血脂异常等心血管危险因素。 此外,儿童青少年NAFLD 的流行趋势和危害亦日益加重。 当前,需要加强对儿童NAFLD 的无创诊断和有效防治的研究。