全身麻醉意识消失与分子靶点及丘脑皮质睡眠觉醒环路关系的探讨

卢剑

(博兴县人民医院，滨州，256500)

作为一种药物诱发状态，全身麻醉(简称全麻)具有可逆性，其主要涉及意识消失、镇痛、遗忘等[1]。目前对于全麻药物，研究的内容多为内在作用机制，包括分子水平、受体、通道等，且在一些微观层面的研究进展较为理想[2]。但目前还尚未弄清全麻所致意识消失的具体神经机制，有研究从功能性神经成像以及神经电生理方面证实了全麻药物可能在特定中枢神经区域中选择性地产生麻醉作用[3]。因此本文对全麻意识消失与丘脑皮质睡眠觉醒环路及分子靶点的关系做了如下综述。

1 分类综述

1.1 全麻药物分子靶点

在对全麻所致意识消失的具体发生机制和机制进行解释时，全麻的药物及分子作用靶点发挥着关键作用。文中共对3个分子靶点做了一定阐述，而其在体内的作用已被有效证实。

1.1.1 γ-氨基酸A型(GABAA)受体 作为抑制性受体，GABAA受体在大脑中占主要位置，包括5-羟色胺受体、甘氨酸受体、乙酰胆碱受体等[3]。当前GABA受体已经克隆出亚型19个，其中与神经相关的受体占85%以上，最多的亚型组合为α1B2γ2。一般突触上、突触外主要聚集GABAA受体，而这些突触外受体可受到全麻药物的作用，且与GABA的敏感性和亲和力均较高。在GABA所致CL-电流增强时，几乎所有的全麻药物均可发挥作用，以促使其聚集更高浓度，并在无GABA条件下将其受体直接激活[4]。对于全麻药物，集中GABAA受体则可调节其功能，甚至可以改变或减少受体的敏感性。

1.1.2 NMDA受体 对于全麻药物而言，NMDA受体是作用靶点之一，其存在于突触前、后结构中，NMDA受体可受到多数吸入麻醉药物的抑制作用，但程度不一致[5]。该受体组成部分包括至少4个NR2亚基(A-D)和NR1亚基，其中NRI中NR2A和F639A中A825W可促使全麻药物作用于NMDA受体的敏感性降低，F639A突变可促使甘氨酸与受体的亲和力进一步增强。在翻正反射消失以及意识消失前，NMDA受体拮抗剂可改变行为发生[6]。在一些吸入性麻醉药物、一氧化碳等药物的使用中，NMDA受体还发挥着镇痛的作用。

1.1.3 双孔K+离子通道 全麻药物引起K+离子通道开放，这一机制在意识消失中占据重要意义。对于哺乳动物，全麻麻醉药物可将其2PK通道有效激活，吸入性麻醉药物在敲除2PK通道的小鼠中的敏感性会有所降低，说明全麻药物作用中，2PK通道属于潜在靶点。麻醉药物对神经兴奋性进行调控时，双孔K+通道是基础[7]。2PK中包含的亚基数量为15个，其中5个通道可通过吸入性麻醉药而激活，涉及TRESK、TASK3、TASK1、TREK2、TREK1。对于这些通道，全麻药物的作用存在较大差异[8]。全麻药物可增强细胞膜传导或超极化细胞膜而对神经元活动进行抑制，从而降低兴奋性信息传递[9]。

1.2 全麻药物与丘脑皮质睡眠觉醒环路

在研究“意识”问题的过程中，涉及较多的及观点，但“意识是大脑内对外界知识形成的一种概念”属于较为普遍的说法，意识的水平存在较大不同，如意识消失、昏迷、睡眠、困倦、清醒等[10]。

1.2.1 全麻药物与睡眠觉醒环路 在维持生命活动时，人类觉醒状态是重要的行为表现，可确保情绪、认知、思维等高级功能运行正常。作为高级的生理活动，睡眠为生命体所必须，而昼夜节律以及内环境稳态的影响，使得睡眠状态下大脑意识活动消失或不断减弱[11]。在睡眠和全麻中具有共同神经通路，二者均可导致反应性下降和觉醒。在觉醒及睡眠等通路中，全麻药敏感的2PK通道和GABAA受体可对全麻和睡眠所致意识消失加以解释，且二者存在一定相似之处。人体在维持和产生睡眠状态时，其上行觉醒核团如基底前脑和下丘脑的GABA能神经元受到了一定抑制。维持和产生觉醒则是借助脑干上行及皮质下网络辐射和聚合对皮质造成的兴奋作用。在全麻意识消失以及睡眠中，丘脑发挥着关键作用，几乎全部的催眠镇静药物，均可对丘脑产生代谢性抑制，且全麻意识消失和深睡眠期间，皮质也可被抑制[12]。

1.2.2 皮质中全麻药物作用 在对皮质下结构进行影响时，全麻药物首先对皮质产生抑制作用，所以其皮质为主要作用区域。大多数的全麻药物可促使该区域自发性神经元放电显著减少，且将慢波活动减慢。全麻药物在皮质的特定脑区可能发挥着一定作用，而在情景再现、记忆储存、注意力、意识感知中顶叶和额叶外侧的联合皮质发挥着关键作用。在丙泊酚麻醉与植物状态期间，首先失活的则为额顶叶，在非刺激状态下，大脑的默认网络呈高度激活状态，而在有目的行为中以活性下降为主要表现[13]。在无刺激状态下大脑的自发活动则称之为静息状态，而其涉及的网络涉及视觉网络、听觉网络、额顶叶背外侧参与环境感知的执行控制网络及其参与自我感知的中央区域，随着时间的变化，控制与默认网络等呈负相关关系。

1.2.3 丘脑中全麻药物作用 对于绝大多数全麻药物而言，其具有连接皮质—丘脑、丘脑—皮质、抑制丘脑血流量、新陈代谢等作用。上、下行信息传递时，丘脑作为中转站，可对大部分皮质区域信息进行传输，并参与分配处理和选择皮质信息，所以其对于调控觉醒发挥着十分重要的作用[14]。在抑制丘脑方面，全麻药物作用机制产生了“丘脑意识开关”的说法，其认为全麻药物可对“丘脑—皮质”活动进行抑制，即对不同脑部区域的相互作用进行抑制，从而使得该系统中网状神经元出现超极化改变[15]。

1.3 全麻意识消失的机制 丘脑皮质睡眠觉醒环路与全麻意识消失之间关系密切，除了前述提出的丘脑意识开关、大脑区域功能连接被全麻药物所破坏等说法之外[16]，还涉及一些其他的理论机制：1)整个大脑功能可受到全麻药物的抑制，首先大多数全麻药物可激活脑电β波，然后对其活动进行抑制，但大脑的新陈代谢可因氯胺酮麻醉而增加，所以脑电活动有所增加[17]。2)皮质信息整合可被全麻药物所阻断，丘脑—皮质环信息整合产生了意识，且多个脑区共同协作可整合皮质信息。全麻药物引起的意识消失可通过任意1种或2种途径实现。麻醉所致意识消失中，阻断丘脑—皮质连接也是重要机制之一[18]。3)前馈信息和反馈信息的平衡交换可受到全麻药物的破坏，其中反馈指的是翻译和选择传入信息，而前馈则指的是传入感觉信息。全麻药物发挥作用后，可显著减少顶枕叶、枕额叶、额顶叶的前后皮质之间的反馈信息交换。4)在意识消失开始时，全麻药物可破坏神经通路。有研究表明，意识消失开始后，全麻药物可造成全部或局部网状结构同时改变，皮质间的功能连接可受到相应破坏，从而引发意识丧失[19]。

2 讨论

综上所述，在中枢神经中，全麻药物作用于特定受体后，其可结合受体，对大脑区域形成远程调控，并对大脑整个神经网络产生影响，最终导致意识可逆性消失。目前临床尚未弄清全麻药物的神经机制，而前述内容可知，在麻醉所致意识消失中，“丘脑—皮质”占据重要地位，但丘脑兴奋睡眠通路、抑制觉醒通路、直接作用于皮质及其神经元等但仍需进一步验证[20]。未来研究中还需对全麻意识消失的具体机制进行充分了解，并分析神经通路中全麻药物的影响，以提供更好的理论基础。