维生素D与衰弱的研究进展

李晓玉 洪侃

国家统计局第七次全国人口普查数据显示，2020年我国≥60岁人口比例为18.7%[1]，相比于2010年第六次全国人口普查结果[2]上升了5.44个百分点，老龄化已经成为一种趋势且日趋明显。衰弱是与年龄相关的一种综合征[3]，表现为生理储备和功能下降，应对突然的打击处理能力下降，容易发生各种不良事件，甚至死亡。同时，衰弱也是以智力、体力下降为特点的失能的首要危险因素[4]。研究发现，血清维生素D水平过低是衰弱的负性预测因子[5]，每日适当补充维生素D对于25-羟维生素D3[25-hydroxy vitamin D3，25(OH)D3]<20 ng/mL的老年人是有益的，可以有效改善肌肉力量、功能及身体表现[6]，并降低骨折和跌倒的发生风险[7]，但25(OH)D3超过一定剂量也会对机体造成损害[8]。目前维生素D与衰弱之间的确切机制仍不明确。现就维生素D与衰弱发生发展的可能机制进行综述，为进一步研究及干预衰弱提供新思路。

1 维生素D概述

人体中的维生素D主要来源于自身合成(80%～90%)与食物(10%～20%)[9]。皮肤、肝脏、肾脏是合成维生素D的重要器官。25(OH)D3是维生素D的重要血清学评价指标，1,25-二羟维生素D3[1,25-dihydroxy vitamin D3,1，25(OH)2D3]是维生素D的生物活性形式。维生素D通过广泛存在于各种组织细胞的维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)发挥作用，这些组织细胞包括肠、骨骼肌、肾脏、甲状旁腺、免疫细胞、大脑皮层及海马体等。维生素D进入细胞核，与VDR结合后通过调节包括胰岛素受体在内的基因转录[10]、影响钙内流[9]、调节炎症及免疫反应[11]、抗氧化、保护神经[12]等参与抗衰弱等保护作用。目前关于维生素D缺乏的定义比较认可的是美国医学研究所[13]与内分泌实践指南[14]的定义，即血清25(OH)D3<20 ng/mL。

2 衰弱与维生素D之间的关联

衰弱的发生风险与年龄增长相关，并且容易导致各种不良事件[3]。我国65岁以上老年人衰弱的患病率为10%，并且随年龄的增长而递增[5]。衰弱的评估量表很多，但目前为止最常用的是Fried衰弱表型[15]，评价指标有5项，包括：步速慢、握力低、身体活动量低、疲乏、体质量下降，符合≥3项为衰弱，1～2项为衰弱前期，0项为健康。为应对大规模人口的快速衰弱筛查，有一种改良的简易衰弱量表，即FRAIL量表[16]，评价内容包括疲乏、不能上一层楼、不能走500 m、患5种以上疾病、体质量减低，符合≥3项为衰弱，1～2项为衰弱前期，0项为健康。

Zhou等[17]的Meta分析共纳入7篇前瞻性队列研究(n=17815)，纳入对象的最低年龄为50岁，结果显示相比于最高水平维生素D组，最低水平维生素D组衰弱的发生风险增加(OR=1.27，95%CI：1.17～1.38，I2=59%)。Ju等[18]的Meta分析结果显示，血清25(OH)D3水平增加25 nmol/L，可使老年人衰弱的风险降低超过11%，同时血清25(OH)D3水平与衰弱风险之间存在着剂量反应关系，即血清25(OH)D3水平增加，衰弱风险降低。Marcos-Perez等[6]也发现，血清25(OH)D3水平与老年人的衰弱程度呈显著负相关，衰弱与衰弱前期组的25(OH)D3水平显著低于健康对照组。Vogt等[19]对≥65岁非衰弱的社区老人进行接近3年的随访队列研究，发现衰弱及衰弱前期的发生率分别为3.9%、21.2%，同时，相比于血清25(OH)D3≥30 ng/mL，血清25(OH)D3<15 ng/mL使衰弱和衰弱前期、步速减慢、身体活动量低的风险各增加2.5倍、3.8倍、5.1倍。澳大利亚一项针对≥70岁社区男性居民的横断面研究发现，血清25(OH)D3<20 ng/mL者更容易发生握力低、耐力差、跌倒、合并症多等不良事件，但血清25(OH)D3≥30 ng/mL时并未发现健康的额外获益，故作者推测维生素D水平与衰弱的负性关系并非线性[20]。Ensrud等[21]对6307名≥69岁的女性研究发现，维生素D水平与衰弱之间呈U型关系，即当血清25(OH)D3水平为20.0～29.9 ng/mL时，衰弱的风险最低，当血清25(OH)D3<20 ng/mL或>30 ng/mL时，衰弱的风险增加。

一些研究尚未直接得出维生素D与衰弱之间存在关联的结论，但发现维生素D与衰弱的评价指标之间有相关性。意大利一项针对≥65岁老年人的研究发现，当血清25(OH)D3<10 ng/mL时，老年人的身体表现能力较低，当25(OH)D3<20 ng/mL时，老年人握力较低[22]。Krams等[23]对321例转诊至衰弱门诊的老年人进行了横断面研究，并未发现维生素D与衰弱之间存在显著关联，但是维生素D水平较低与Fried衰弱表型中的身体活动量低相关。Ben等[24]的一项人群队列研究(n=9579，年龄50～74岁)发现，基线血清25(OH)D3<20 ng/mL的群体，衰弱的风险更高，而随访5年后血清25(OH)D3水平与衰弱无关，但是血清25(OH)D3水平低者更容易发生体质量降低、身体活动量低。孙凯旋等[25]研究发现，维生素D是Fried衰弱表型中体质量丢失、疲乏和握力低的独立影响因素。我国另一项对143名老年住院病人的研究发现，相比于血清25(OH)D3>20 ng/mL，血清25(OH)D3≤20 ng/mL的病人步速更加缓慢，握力更低[26]。

3 维生素D缺乏导致衰弱的可能机制

衰弱是一种涉及神经肌肉、内分泌、代谢、免疫等多系统病理生理改变的综合征[2]，与肌少症、炎症、免疫衰老、代谢失调、激素缺乏[27]、认知障碍、氧化应激等相关[28]，维生素D可能通过上述机制参与衰弱的发生发展。

3.1 维生素D缺乏减少肌蛋白合成及肌肉力量 维生素D通过与VDR结合作用于骨骼肌，促进蛋白质合成，增加肌肉收缩力[29]，阻碍肌少症的发生与发展。肌少症是衰弱的重要组成部分，主要表现为骨骼肌质量、力量及功能表现降低。维生素D主要通过2种机制作用于骨骼肌，一种是维生素D与核内VDR结合发挥基因组效应，促进包括胰岛素受体在内的基因转录，增加其信号通路对合成反应的敏感性，促进骨骼肌蛋白质的合成，同时增加肌细胞肌浆中的钙结合蛋白活性，促进钙内流，增加骨骼肌收缩力；另一种是维生素D与膜上的VDR结合，激活有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)和磷脂酶C(PLC)2种通路介导的信号转导，导致快速钙内流。研究表明，钙参与胰岛素通路的调节[10]，可促进蛋白质的合成，增加骨骼肌肌肉质量。VDR表达减少会增加IL-6及TNF-α的水平[7]，抑制蛋白质合成，诱导骨骼肌凋亡，促进肌原前体细胞向脂肪细胞分化。一项大鼠动物实验发现，补充维生素D可以促进大鼠骨骼肌细胞内蛋白质合成并减少脂质浸润[10]。Ceglia等[30]的维生素D补充试验表明，4000 IU/d维生素D补充使肌细胞核内VDR水平增加30%，肌纤维横截面积增加10%，特别是2型肌纤维横截面积显著增加，提示补充维生素D可增加肌肉力量。2型肌纤维收缩快速且强力，是预防跌倒最重要的纤维，而衰弱老人中萎缩的肌纤维主要是2型肌纤维[31]，因此维生素D对预防老人跌倒与骨折意义重大。

3.2 维生素D缺乏降低抗炎效应 炎症是机体的保护性免疫反应，其本身有利于清除有害刺激物和病原体，恢复生理稳态，但持续的炎性会导致慢性分子和细胞损伤，加速衰弱进展[3]。老人常伴有低度慢性炎症，炎症反应增强，促炎因子水平升高。研究表明，低度慢性炎症反应与肢体无力(握力低、步速慢)有关[28]。Marcos-Perez等[32]的研究表明，与健康组相比，衰弱组病人体内促炎因子水平普遍较高，主要是IL-6、TNF-α、CRP等。Soysal等[33]的Meta分析结果也得出促炎因子在衰弱的发生发展中起重要作用，其水平与衰弱程度呈正相关，同时，与健康组相比，衰弱组及衰弱前期组的炎症因子水平更高，尤其是CRP与IL-6。促炎因子可以直接通过促进蛋白质降解来影响衰弱的重要成分(肌少症)促进衰弱，也可以间接通过损害人体多种系统来加速衰弱，比如骨骼肌、内分泌、心血管系统等。研究表明，维生素D可以下调IL-6、TNF-α、CRP等促炎介质的水平，同时增加抗炎因子IL-10的基因表达[11]，减弱持续低度慢性炎症反应对机体产生的伤害。另外，由于VDR广泛存在于各种组织细胞中，包括巨噬细胞、淋巴细胞、抗原提呈细胞等免疫细胞，故维生素D在调节免疫应答中也起着重要作用[6,11]。维生素D缺乏与哮喘、类风湿关节炎、2型糖尿病、系统性红斑狼疮等各种免疫相关疾病有关，故维生素D可能通过参与抗炎与免疫调节等降低人体获得感染及自身免疫疾病的风险与严重程度。

3.3 维生素D缺乏损伤认知功能 衰弱是与年龄相关的多系统生理储备和功能的下降，不仅是体能的衰减，还是心理、社会适应能力和认知等方面的减退[15]。Chen等[34]对456名老年人(平均年龄64岁)进行头颅MRI与衰弱调查，结果显示，与健康组相比，衰弱组在小脑、海马等脑区的脑灰质容积显著减少，这可能是衰弱的重要神经特征，并且Fried衰弱表型中的握力低、步速慢、身体活动量低与小脑灰质容积减少显著相关。Wang等[28]的研究也支持上述结论并且发现海马是维持平衡和参与应激反应的关键。糖皮质激素(glucocorticoid，GC)参与应激和炎症反应并在其中发挥重要作用，GC过多促进分解代谢，进而骨骼肌分解增多，衰弱风险增加。海马能够感知循环中的GC[3]，并通过负反馈抑制GC产生，降低衰弱风险。当GC过多时，炎症不受控制，加重细胞损伤、衰老及衰弱，进一步促进神经退行性病变，加剧海马神经元损伤。Annweiler等[12]对2273名老年人进行了一项横断面研究，发现血清25(OH)D3>20 ng/mL时，老年人的认知得分[通过Abbreviated Mental Test(AMT)测试]更高，认知障碍发生风险更低，而血清25(OH)D3≤20 ng/mL时，其发生整体认知障碍的风险是>20 ng/mL的1.56倍。VDR普遍存在于海马、下丘脑、皮质等脑区[6]，维生素D通过VDR在特定认知区域发挥神经保护作用：调控神经营养因子的基因表达与有丝分裂及神经元生长速率，调节脑内炎症状态，抵抗氧化缺血，对抗谷氨酸毒性，减少淀粉样斑块等。有研究发现，补充维生素D显著降低了AD啮齿类动物模型的脑内淀粉样斑块数量、β淀粉样肽水平、炎症水平，并具有营养神经的作用[35]。

3.4 维生素D缺乏导致代谢失调 维生素D缺乏或不足导致钙、磷、骨代谢异常，降低肠道钙磷吸收率，上调甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)[14]。PTH是衰弱和肌少症共同的影响因素[28]。PTH作用于破骨细胞增加骨转换，骨钙质入血，同时促使破骨细胞分泌更多的促炎因子，如IL-6、TNF-α等，通过持续低度的慢性炎症反应促进衰弱的发生发展。破骨细胞活性增强也能导致局部肌无力[14]，骨密度减低，进而发生骨质减少甚至骨质疏松，老年人主要表现为晃动与跌倒的频率增加，进而增加骨折风险。另外，PTH还能增加肌肉蛋白的水解[31]。

4 维生素D与衰弱的干预性研究

目前已经开展了一些维生素D与衰弱的干预性研究。有研究表明，1000 IU/d及400 IU/d的维生素D补充分别可以使血清25(OH)D3水平增加25 nmol/L[18]、7～10 nmol/L[3]。Muir等[36]的Meta分析结果显示，每天补充800～1000 IU的维生素D可以改善老年人的平衡和肌力。Bischoff-Ferrari等[37]的Meta分析结果显示，每天700～1000 IU的维生素D补充可以有效降低年龄≥65岁老年人跌倒的风险，但是每天补充剂量<800 IU或血清25(OH)D3水平低于24 ng/mL时，并不能降低跌倒风险。Glendenning等[38]给予70岁以上社区女性每3个月150 000 IU的维生素D补充，该研究共持续9个月，结果发现间断大剂量的维生素D补充没有改善受试者的肌肉力量、行动能力、跌倒发生率，认为间歇大剂量维生素D疗法并不能作为减少跌倒发生及增强肌力的有效策略。适宜剂量的维生素D补充对人体有着积极的作用，但是超过一定剂量的补充不仅不会增加机体获益，反而会对机体产生损害。Bischoff-Ferrari等[39]的维生素D补充试验表明，与24 000 IU/月维生素D补充相比，60 000 IU/月维生素D补充或24 000 IU/月维生素D+300μg/月钙剂补充不但没有明显改善下肢肌力，反而增加跌倒风险。Marcos-Perez等[6]也发现大剂量间歇性维生素D补充对肌肉力量没有改善。也有研究认为，补充钙剂过多会增加便秘、腹胀、结石、跌倒、骨折甚至心肌梗死的风险[8]。

5 小结

目前许多研究支持维生素D缺乏会增加衰弱发生的风险。随着全球老龄人口增加与老龄化加剧，维生素D缺乏与衰弱的发生率逐年攀升，因此，了解维生素D在衰弱发生发展中的可能机制，对衰弱的识别、改善预后甚至治疗是非常有意义的。然而，衰弱是与年龄相关的，且是神经、内分泌、炎症免疫、代谢、氧化应激等多方面综合作用的结果，维生素D缺乏可能是衰弱发生的重要因素之一。目前已经有许多关于维生素D与衰弱的关系及机制的研究，但是结论仍未统一且存在争议。另外，关于维生素D补充的剂量问题也需要更多的临床研究去检验证实。识别维生素D缺乏并将其用来作为识别衰弱的标准之一，早期提供维生素D补充干预或许可以为衰弱人群提供更加积极主动的诊治策略，对衰弱病人的疾病发生、发展及预后产生更加积极的影响。