具有特殊免疫表型的乳腺腺肌上皮瘤

徐梦微，韩 铭，郭双平,2

1 临床资料

本例读片资料由空军军医大学西京医院病理科提供，通讯读片编号A-9。

患者女性，28岁，体检发现右侧乳腺包块20余天。乳腺超声：右侧乳腺2点钟方向距离乳头3 cm处腺体层内可见一大小1.3 cm×0.7 cm×0.9 cm的混合回声区，边界尚清，形态尚可，内实性部分形状不规则，方向平行于皮肤，距离皮层3 mm(图1)。双侧腋窝未见形态异常淋巴结回声。超声提示：右侧乳腺混合性结节，BI-RADS 4A类(低度可疑，恶性风险2%～10%，建议活检)。双侧腋窝未见形态异常淋巴结。乳腺钼靶：两侧乳腺呈不均匀致密型(C类)，部分腺体呈片状密度增高影，左侧乳腺内下象限小点状钙化影。

眼观：右侧乳腺包块穿刺活检标本，灰白色条索样组织3条，大小1 cm×0.3 cm×0.1 cm。右侧腋窝淋巴结穿刺活检标本：灰白色条索样组织3条，大小0.2 cm×0.2 cm×0.1 cm。右侧乳腺包块切除标本：灰白、灰黄色不整形组织，大小4 cm×3 cm×1.5 cm，切面见一囊腔，囊内见一乳头状肿物，大小0.9 cm×0.8 cm×0.6 cm。

肿瘤细胞围绕纤维血管轴心呈乳头状排列，细胞大小相对较一致，胞膜界限清，胞质丰富嗜酸性或透亮，细胞核多形性、成角，部分细胞胞质内可见黏液，核仁明显(图2)。术中冷冻标本低倍镜下见肿瘤呈囊实性分布，与周围组织界限欠清，无明显包膜，实性区肿瘤细胞呈多结节状或分叶状排列，瘤细胞胞质丰富，嗜酸性或透亮，以透亮细胞为主(图3)，其间散在少许腺管样结构，腺上皮为单层立方或柱状，囊性区为扩张的导管，外周包裹厚的纤维性被膜，管腔内见肿瘤细胞呈乳头状或小叶状增生，增生的细胞围绕大小不一和被挤压的小管生长，病变周边可见小灶典型的上皮-肌上皮双相性结构，肌上皮增生，细胞胞质丰富，嗜酸性或透亮，细胞核多形性，形态较温和，核分裂象未见(图4)。

免疫表型：腺上皮E-cadherin和p120细胞膜阳性，CK7和CK5/6(图5)弥漫一致阳性，ER、PR、SOX10、GATA-3均阴性，HER-2(0，阴性)。肌上皮CK5/6(图5)、p63(图6)和p40弥漫一致阳性，SMA、S-100、SOX10均阴性，导管肌上皮细胞Calponin阳性(图7)，Ki-67增殖指数局部约5%。

特殊染色：PAS阳性，D-PAS阴性，提示肿瘤细胞胞质内富含糖原。FISH检测：未发现MAML2基因断裂(图8)。临床转归：随访时间6个月，患者预后较好，无复发。

2 结果

2.1 出片单位诊断乳腺腺肌上皮瘤(adenomyepithelioma, AME)。

2.2 诊断依据(1)瘤细胞呈多结节状、巢团状、片状或乳头状排列，部分瘤细胞在扩张的导管内生长，瘤巢内可见小管结构。(2)瘤细胞大小相对较一致，胞膜界限较清，胞质丰富嗜酸性或透亮，细胞核多形性、成角，部分细胞胞质内可见黏液，核仁明显，未见核分裂象。(3)瘤周可见乳腺导管及小叶结构，边界较清。(4)肿瘤缺乏间质成分，仅有纤细的纤维结缔组织或纤维血管分割。(5)同时具有腺上皮和肌上皮双相性分化的特征。该肿瘤具有腺肌上皮瘤的组织学形态和免疫表型。

3 讨论

WHO(2019)乳腺肿瘤分类中将AME明确定义为由明显的、呈实性增生的肌上皮细胞组成的病变，增生的肌上皮细胞形态不一。AME患者多为中老年女性，发病年龄较广，平均58岁[1-2]。临床表现多无症状，常为查体发现或偶尔触及无痛性肿块，偶尔会出现疼痛或乳头溢液[3-4]。AME在年轻患者中并不常见，本例患者为28岁年轻女性。目前，已有男性AME患者的文献报道[5-6]。

AME影像学往往表现为分叶的轮廓，局部可发生囊性变，大多数位于乳房中央。钼靶检查AME通常呈圆形或分叶状的致密肿块，有或无钙化缘。超声表现为单侧乳腺单发、实性的、界限清楚的圆形结节，最大径0.3～7 cm[7]。

AME的组织学特点是腺腔内衬立方形或低柱状上皮细胞，构成管状或乳头状结构，有时被推挤到腺腔的边缘，腔内常有分泌物。肌上皮细胞通常为梭形、多角形或浆细胞样，胞质丰富，嗜酸性或透亮。肌上皮细胞增生呈巢状、乳头状、小叶状、腺管状、小囊状结构，细胞无异型性，核分裂象一般<2个/10 HPF。根据AME镜下结构不同，AME可分为三种组织学亚型：小叶型、腺管型和梭形细胞型。本例组织学归属于小叶型AME。AME常伴皮脂腺化生、大汗腺化生及鳞状上皮化生，但常常为局灶性表现。

①②③④⑤⑥⑦⑧图1 乳腺超声:腺体层内可见一混合回声区,边界尚清,内实性部分形状不规则,后方回声无改变,方向平行于皮肤 图2 肿瘤局部区域可见细胞内和细胞外黏液 图3 腺腔内衬立方形上皮细胞,肌上皮细胞呈多角形,胞质丰富,嗜酸性或透亮 图4 腺上皮和肌上皮增生的双相性形态图5 腺上皮和肌上皮细胞CK5/6呈弥漫强阳性,EnVision法 图6 肌上皮细胞

AME的腺上皮细胞表达上皮性标志物EMA、CK7；肌上皮细胞表达SMA、Calponin、S-100、p63等，但表达可出现差异性；CK5/6除肌上皮表达外，部分腺上皮也可表达；腺上皮可表达ER和PR，肌上皮不表达或局灶弱表达ER和PR。本例弥漫表达CK5/6、p63、p40，但SMA、Calponin不表达，与典型的AME免疫表型有差异。然而，AME可有不同的肌上皮细胞免疫组化标记的表达模式，甚至出现无法预测的表达模式，腺上皮细胞CK5/6可弥漫一致性表达，如本例表达CK5/6；这也是造成AME诊断困难的原因之一。

AME中ER不同表达模式的腺肌上皮瘤，具有不同的分子遗传学特征。ER+AME检测到PIK3CA或AKT1激活突变；ER-AME检测到HRAS(Q61R或Q61K)热点突变(约占26%)，PIK3CA或PIK3R1突变[8]。

绝大多数经典型AME预后良好，导管内生长或多结节状生长的AME可复发，偶见无恶性形态学或Ki-67高增殖指数的AME发生远处转移的报道[9]。

AME的诊断较为困难，需与以下肿瘤或病变进行鉴别。(1)导管内乳头状瘤：是起源于中央或外周导管的良性病变，由腺上皮及肌上皮围绕纤维血管轴心呈乳头状排列。当AME以乳头状结构为主时，较难与伴肌上皮增生的导管内乳头状瘤鉴别。AME具有比导管内乳头状瘤更明显的肌上皮层，病变内腺体和小管周围的肌上皮细胞即使未行免疫组化辅助检查，也比较容易识别，且肌上皮细胞通常由细胞质透亮的立方形到多边形细胞或明显的梭形细胞组成。相比之下，导管内乳头状瘤的肌上皮细胞可以不明显，也可以局灶增生，但在病变周围常可见经典的乳头状瘤结构。(2)透明细胞汗腺瘤：有文献报道乳腺透明细胞汗腺瘤可在乳头、乳晕下区域或乳腺深部组织中发现。本例超声提示肿瘤距离皮层较近(约3 mm)，需与其进行鉴别。透明细胞汗腺瘤可伴皮肤破溃，组织学表现为一致的嗜酸性细胞或糖原丰富的透亮细胞形成小叶结构，导管扩张形成囊性区域；间质纤维化，广泛的透明变性，可见鳞状分化及黏液细胞化生。免疫组化标记CK5/6、p63、GATA-3均阳性，SOX10胞质透亮多角形细胞阴性，而腺上皮细胞阳性。约50%病例可检测到t(11; 19)易位，导致CRTCI-MAML2基因融合[10]。本例在实性结节或扩张的管腔内均可见腺样或小管状结构，周围围绕透亮或嗜酸性的肌上皮细胞，形成典型的上皮-肌上皮双相分化结构，且GATA-3、SOX10呈阴性，在透明细胞汗腺瘤中腺上皮细胞中SOX10阳性、透明细胞中SOX10阴性；而本例肿瘤的两种细胞SOX10均阴性[10]。另FISH未检测到MAML2基因断裂，可以将其与乳腺透明细胞汗腺瘤进行鉴别。(3)黏液表皮样癌：本例少数肿瘤细胞胞质内含有黏液，易与黏液表皮样癌引起混淆。其肿瘤细胞可呈乳头状囊性的生长方式，也可有CK5/6、p63阳性的透明细胞，本例具有上皮-肌上皮两种细胞形态，FISH检测MAML2基因未见断裂有助于鉴别。(4)鳞状细胞癌：通常表现为囊性病变，囊腔衬覆具有不同程度核异型和多形性的鳞状细胞。肿瘤细胞呈片状、条索状和巢状浸润至周围间质，并引起明显的间质反应，炎细胞浸润通常较显著。(5)富于糖原的透明细胞浸润性癌：肿瘤通常边界既可以清晰，也可以呈浸润性，具有实性、粉刺样或乳头状形态，由一致性的边界清晰、多角形细胞组成。透明或细颗粒状胞质含有PAS阳性糖原，并易被淀粉酶消化，核染色质丰富、团块状，核仁显著[11]。本例病变形成双相分化模式，免疫组化显示透亮细胞肌上皮标志物(p63、CK5/6)阳性，可资鉴别。(6)多形性腺瘤：组织学与涎腺的多形性腺瘤相似，非常罕见，常发生在乳晕下，而不是乳腺周围，多数呈实性，边界清楚，由不同比例的上皮、肌上皮构成，可见腺管结构，与AME的主要鉴别点为前者肿瘤间质可见多少不等的黏液样、软骨样或玻璃样变物，常可见上皮与间质的过渡[12]。

总之，AME是一种罕见的乳腺良性肿瘤，具有复发、转移和恶变的可能性。其诊断要点：(1)由肌上皮细胞围绕腺上皮的小腔隙而形成的双相性肿瘤；(2)常有不同程度肌上皮细胞增生；(3)肌上皮细胞可为梭形、上皮样及富含糖原的透明细胞；腺上皮细胞立方或低柱状，胞质嗜酸性，位于腺腔内侧，形成管状或乳头状结构；(4)细胞无异型性，核分裂象罕见(≤2个/10 HPF)；间质可硬化或梗死。因AME与其他多种乳腺良性和恶性病变形态学相似，组织结构、细胞组成和间质变化异质性显著造成诊断困难，且本例与透明细胞汗腺瘤、导管内乳头状瘤伴肌上皮增生等鉴别也存在一定难度。详尽的组织学检查、免疫组化和分子检测有助于AME的正确诊断，避免误诊。