子宫颈胃型腺癌11例临床病理特征

崔永佳，张丽华，王 铭，王国庆

子宫颈腺癌占子宫颈癌的20%～25%[1]，与子宫颈鳞状细胞癌不同，子宫颈腺癌是一组高度异质性的肿瘤，包括与HPV相关和不相关的腺癌，其中子宫颈胃型腺癌属于少见的、与HPV无关的类型。在HPV不相关的子宫颈腺癌中，子宫颈胃型腺癌是最常见的亚型，占子宫颈腺癌的10%～25%[1-2]。近年，随着HPV疫苗的使用和HPV筛查的普及，子宫颈胃型腺癌比例逐年升高[3]。本文探讨子宫颈胃型腺癌的临床病理学特征、免疫表型、诊断及鉴别诊断等，旨在提高临床和病理医师的认识水平。

1 材料与方法

1.1 材料收集2016～2021年东南大学附属中大医院124例子宫颈腺癌，参考WHO(2020)子宫颈胃型腺癌的诊断标准进行分类。其中124例子宫颈腺癌中有11例(890，11/124)为子宫颈胃型腺癌，患者年龄27～76岁，平均54.6岁。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm厚连续切片，行免疫组化EnVision法染色和AB/PAS染色。制备蜡卷，常规提取DNA，采用毛细管电泳法进行HPV E6/E7 DNA检测。免疫组化在Dako Omnis和Roche Benchmark XT全自动免疫组化染色仪上完成。一抗p16、MUC6、p53、ER、PR、Ki-67、PAX-8、CK7，均购自泰州揽欧生物公司；HIK1083购自北京中杉金桥公司，以组织芯片作为阳性和阴性对照。AB/PAS染色试剂，购自上海化学试剂供应站；HPV E6/E7 DNA检测试剂盒，购自宁波海尔施基因公司。

1.3 结果判定p16胞核和胞质弥漫块状表达定义为阳性；突变型p53的判读为80%以上肿瘤细胞核强阳性或阴性，且内参完整表达。MUC6和CK7以胞质着色定义为阳性；ER、PR、PAX-8以胞核着色定义为阳性。AB/PAS染色：肿瘤细胞胞质呈红色为PAS阳性，蓝色为AB阳性，紫色为AB/PAS同时阳性。HPV E6/E7 DNA以特异性HPV峰高≥300 RFU，判定为该HPV型为阳性。

2 结果

2.1 临床特征11例患者临床主诉多为腹痛和阴道水样分泌物，术前8例患者进行HPV 21型检测均为阴性。4例患者在确诊子宫颈胃型腺癌前曾患有其他肿瘤，包括卵巢黏液性囊腺瘤、直肠黏液腺癌(有KRAS基因突变)、乙状结肠Peutz-Jeghers息肉癌变及卵巢黏液腺癌。11例患者中有2例因年龄较大、分期较晚，无法手术而行姑息性治疗，1例活检后外院行手术治疗，余8例患者行广泛全子宫、双侧附件及盆腔淋巴结清扫，术后行铂类+紫杉醇化疗(表1)。

2.2 病理检查11例子宫颈胃型腺癌中有8例为全子宫切除标本。眼观：肿瘤均位于子宫颈管，最大径2～5 cm；7例肿瘤呈内生性生长，子宫颈呈桶样增粗，1例呈菜花样，6例子宫颈外口较光滑。镜检：肿瘤性腺体呈浸润性生长，间质反应明显，腺体大小不等，形态不规则，可形成囊样或筛状；可见乳头状内折、微乳头(图1)；或单个、或成簇的肿瘤细胞浸润生长；可见杯状细胞(图2)，偶见印戒细胞。肿瘤腺腔内可见黏液分泌。肿瘤细胞具有丰富、苍白或透明的嗜酸性胞质，呈空泡或泡沫样，胞界清楚；细胞核多位于基底，中～重度异型，核仁和核分裂象可见，凋亡小体罕见；其中例9合并小灶中分化鳞状细胞癌(图3)。8例根治病例中有4例出现神经侵犯，5例脉管内见癌栓，6例出现淋巴结转移(表1)。

①②③④⑤⑥

2.3 免疫表型10例组织标本行HIK1083免疫组化检测，仅1例呈弱阳性(图4)；11例中有10例MUC6阳性，5例p53为突变型(2例为无义突变型)，3例PAX-8阳性，1例p16弥漫强阳性(图5)，余10例p16阴性；11例CK7阳性，11例ER和PR均阴性；Ki-67增殖指数10%～70%(平均39.5%)。

2.4 AB/PAS染色子宫颈胃型腺癌的腺体PAS阳性，呈品红色，而周围正常的子宫颈内膜腺体AB染色，呈蓝色(图6)。当子宫颈胃型腺癌的腺体内存在杯状细胞时，AB/PAS染色呈紫色。

2.5 HPV E6/E7 DNA检测术前8例患者进行HPV检测均阴性；余3例患者术前未行HPV检测，术后进行石蜡标本HPV E6/E7 DNA分子检测均为阴性。

3 讨论

子宫颈胃型腺癌是少见的子宫颈腺癌亚型，本组占子宫颈腺癌的8%(11/124)。WHO(2020)子宫颈肿瘤分类标准将子宫颈胃型腺癌纳入了HPV不相关的类别中，本组11例子宫颈胃型腺癌均未检测出HPV，与之一致。

本组患者平均发病年龄为54.6岁，比普通型子宫颈腺癌的发病年龄(42～43岁)高[4-5]。患者多表现为腹痛和阴道水样分泌物，由于这些症状缺乏特异性，导致子宫颈胃型腺癌发现时常为病变晚期。本组11例肿瘤均位于子宫颈管，且多呈内生性生长，子宫颈外口较为光滑，这种大体改变可能导致临床医师误诊或漏诊。

本组例9发现小灶中分化鳞状细胞癌成分，目前认为鳞状细胞癌与HPV感染相关。因此，最初考虑可能为子宫颈胃型腺癌合并HPV相关鳞状细胞癌。但免疫组化显示p16阴性、HPV检测阴性，提示鳞状细胞癌与子宫颈胃型腺癌相关，与Yoshida等[6]的报道相似，他们认为其是子宫颈胃型腺癌伴鳞状分化，而不是腺鳞癌伴胃表型。子宫颈胃型腺癌伴鳞状分化为子宫颈鳞状细胞癌的诊断提供新思路：在发现同时存在鳞状细胞癌和腺癌成分时，应排除子宫颈胃型腺癌伴鳞状分化。

子宫颈胃型腺癌通常表达MUC6，p53多为突变型[7-8]，而HIK1083比MUC6更特异但敏感性差。最新文献报道，同时标记TFF2可以提高其敏感性[9]。本组HIK1083仅1例(9%)为弱阳性，Carleton等[8]则报道66.7%的HIK1083呈阳性，可能与样本量、人种、抗体的质量等相关。本组1例p16呈弥漫强阳性，表明即使p16呈弥漫阳性，也不一定存在致癌性的HPV感染[1,3]。本组3例(27.3%)PAX-8阳性，低于文献报道(62.3%～68%)[5,10]，可能与样本量较少有关。

AB/PAS染色是常用的识别黏液的特殊染色，在子宫颈胃型腺癌中其肿瘤胞质含有中性黏蛋白呈品红色，而正常子宫颈腺体含酸性黏蛋白呈蓝色。但当肿瘤腺体内含有杯状细胞时，则呈紫色。

文献报道15%～30%的子宫颈胃型腺癌与Peutz-Jeghers综合征相关[5,11]，本组例10既往诊断为Peutz-Jeghers息肉癌变。此外，子宫颈胃型腺癌还可与女性生殖道同期发生的黏液上皮化生和肿瘤(synchronous mucinous metaplasia and neoplasia of the female genital tract, SMMN-FGT)有关[5]。本组2例患者分别具有卵巢黏液性囊腺瘤和黏液腺癌病史，可能具有SMMN-FGT。目前，关于SMMN-FGT的发病机制尚未阐述，本组有1例子宫颈胃型腺癌和既往的卵巢黏液腺癌p53免疫组化均为突变型；例5既往的卵巢黏液性囊腺瘤虽未进行p53免疫组化检测，但其子宫颈胃型腺癌中p53也为突变型。因此，怀疑TP53基因突变可能与SMMN-FGT发病有关。例6曾诊断为直肠黏液腺癌伴KRAS基因突变，但未检测子宫颈胃型腺癌中KRAS的改变。Park等[12]曾报道子宫颈胃型腺癌中KRAS基因突变等少见，还有待于进一步分析。

表1 11例子宫颈胃型腺癌的临床病理特征

目前，关于子宫颈胃型腺癌的前期病变尚不清楚，近年研究认为叶状子宫颈内膜腺体增生(lobular endocervical glandular hyperplasia, LEGH)是其前体病变，且与HPV不相关[11]。本组并未发现任何LEGH成分，这可能与患者多处于晚期有关。

高分化子宫颈胃型腺癌需与LEGH进行鉴别：LEGH缺乏异型性、核分裂象、浸润性生长和胃型分化等特征。中、低分化的子宫颈胃型腺癌需与普通型子宫颈腺癌及胃肠或胰胆管转移的腺癌鉴别：普通型子宫颈腺癌无胃型分化，可见HPV感染和p16呈弥漫强阳性；转移性胃肠或胰胆管腺癌患者通常具有相关病史，PAX-8阴性。

子宫颈胃型腺癌与普通型子宫颈腺癌相比，其侵袭性强、预后差及化疗耐药。近年，HPV检测已经成为子宫颈癌的初步筛查方法，但因子宫颈胃型腺癌与HPV无关，且常发生在子宫颈管等原因导致漏诊。因此，了解和分析子宫颈胃型腺癌，有助于子宫颈胃型腺癌诊断和治疗策略的选择。