晚期NSCLC患者胸腔积液中IL-6水平及其与EGFR-TKIs治疗疗效的相关性

马慧利 任中海 梅馨月

非小细胞肺癌(NSCLC)是一种常见的肺恶性肿瘤性疾病，约占肺癌总人口的80%[1]，恶性胸腔积液属于常见的肺癌并发症之一，但其发生在NSCLC中则表明疾病步入晚期，临床主要表现为咯血、咳痰、气短、胸痛等，同时因胸水压迫加剧呼吸困难，甚至发生心力衰竭，严重影响患者生活质量[2-3]。近年来，随着对肺癌分子生物学的深入研究，对靶向治疗的要求逐渐提高，疗效确切的同时要求避免对周围正常细胞损害，因此表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)应运而生，其具有便捷、低毒等特点，逐渐成为NSCLC患者化疗首选方案[4]。但有研究指出，白细胞介素-6(IL-6)高表达与NSCLC患者不良预后相关，对EGFR-TKIs反应性具有潜在影响[5-6]。为进一步研究其与EGFR-TKIs治疗疗效的关系，本研究选取75例NSCLC患者纳入研究，对患者胸腔积液中IL-6水平进行检测，以探究其与EGFR-TKIs治疗疗效的相关性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2017年1月至2018年1月收治的75例NSCLC患者进行研究。纳入标准：①经胸腔积液液基病理或脱落细胞学检查证实为NSCLC者；②美国东部肿瘤协作组体力状况评分(ECOG-PS)在2分及以下者；③接受EGFR-TKIs一线治疗者；④预计生存期在3个月以上者；⑤对本研究知情同意并签署同意书者。排除标准：①既往接受过局部或全身治疗、化疗者；②合并其他严重器官功能障碍者；③合并肾、肝功能异常者。所有患者应用流式荧光法对胸腔积液中IL-6水平进行检测。本研究经我院伦理委员会批准后实施。

1.2 方法

靶向治疗方法：应用吉非替尼、奥西替尼和厄洛替尼治疗，其中吉非替尼每日口服1次，每次250 mg；奥西替尼每日口服1次，每次80 mg；厄洛替尼每日口服1次，每次150 mg。

检测方法：在鉴别确诊过程中收集患者胸腔积液，收集4 h内离心(时间：20 min，转速4000 r/min)提取上清后置于-80 ℃冰箱内待检。应用流式荧光法对患者IL-6进行检测，检测方法严格按照试剂盒说明书进行，确定其胸腔积液IL-6的最佳截断值为6.28 pg/mL，将高于截断值患者分为升高组，低于该截断值患者分为无变化组，根据患者5年生存状态绘制受试者工作特征(ROC)曲线。

1.3 随访及后续治疗

患者初始化疗后每3个月复查一次以评价疗效，同时辅助腹部和胸部CT增强扫描、血液肿瘤标志物以及胸腔B超检查，随访统计患者无复发生存期(RFS)和总生存期(OS)，其中RFS为治疗后至肿瘤转移、复发期间，OS为治疗后至死亡期间，随访时间截至2022年4月。

1.4 疗效评定标准[7]

完全缓解(CR)：病灶完全消失，病理性淋巴结直径在10 mm以下；部分缓解(PR)：与基线水平相比，病灶直径之和减少30%以上，其维持至少4周；疾病稳定(SD)：病灶最长直径增加程度不足PD，减少程度不足PR；疾病进展(PD)：病灶直径增加至少20%或出现至少1个新病灶。客观缓解率=1-疾病进展率-疾病稳定率。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 分组

以IL-6最佳截断值6.28 pg/ml为界将患者分为升高组和无变化组。升高组20例，男性11例、女性9例，年龄25～78岁，平均(55.73±2.86)岁；吸烟8例，非吸烟12例；ⅢB期3例，Ⅳ期17例；腺癌16例，腺鳞混合型4例；吉非替尼治疗11例，奥西替尼治疗5例，厄洛替尼治疗4例。无变化组55例，男性32例、女性23例，年龄26～79岁，平均(55.92±2.91)岁；吸烟30例，非吸烟25例；ⅢB期22例，Ⅳ期33例；腺癌40例，腺鳞混合型15例；吉非替尼治疗32例，奥西替尼治疗12例，厄洛替尼治疗11例。2组患者一般资料比较无显著差异(P>0.05)。

2.2 2组患者临床治疗效果比较

治疗后，IL-6水平升高组患者客观缓解率为40.00%(8/20)，显著低于IL-6水平无变化组患者的70.91%(39/55)，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.3 胸腔积液IL-6水平与EGFR-TKIs治疗疗效的相关性

胸腔积液IL-6水平与EGFR-TKIs治疗后CR、PR、SD、PD均呈负相关，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 2组患者临床治疗效果比较(例，%)

表2 胸腔积液IL-6水平与EGFR-TKIs治疗疗效的相关性

2.4 2组患者RFS和OS比较

随访时间截至2022年4月，随访中位数为59个月，期间死亡7例，局部复发、转移11例，RFS为(45.27±5.12个月)，OS为(30.18±2.46)个月。绘制ROC曲线并分析，确定IL-6截断值为6.28 pg/mL。升高组的RFS、OS均显著短于无变化组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 2组患者RFS和OS比较月)

2.5 IL-6水平变化与生存预后的关系

经单因素及多因素分析发现，IL-6水平升高与NSCLC患者RFS、OS有关，是导致RFS、OS缩短的独立危险因素(β=0.963，S.E=0.392，Wald=6.036，RR=7.451，95%CI=3.117～8.231，P=0.000)。

3 讨论

晚期NSCLC治疗主要以靶向治疗为主，该治疗方法是控制晚期NSCLC的重要手段。EGFR-TKI代表药物主要为吉非替尼，其作为三磷酸腺苷的类似物可与酪氨酸激酶区发生竞争性结合，从而避免酪氨酸残基出现磷酸化，以此抑制表皮生长因子介导的信号传导通路，达到抑制心血管生成、转移、肿瘤细胞增殖的目的[8]，最终促使癌细胞凋亡。有研究结果显示，EGFR-TKI用于治疗晚期NSCLC患者的缓解率达到40%左右[9]，该靶向治疗方案的出现极大程度上改善了患者的总生存期和生存质量。

IL-6源自活化的T细胞和单核-巨噬细胞，能通过参加肿瘤细胞增殖和机体炎症反应作用于多种免疫细胞，从而促进肿瘤进展，其水平变化不仅能用于疾病诊断，对疗效及预后也具有重要意义。既往有研究表明，外周血IL-6高水平与肺癌不良预后呈正相关，不仅影响患者临床化疗效果，对生存时间也具有一定影响[10]。

正常人胸腔内一般存在少量液体，其吸收和渗出均严格遵守一定定律，一旦定律被打破将产生病理性胸腔积液，晚期NSCLC多伴随恶性胸腔积液，其胸腔积液中IL-6水平高于血清中水平。近年来，关于胸腔积液中IL-6水平变化与EGFR-TKIs治疗疗效的关系逐渐成为临床研究重点，有研究指出，晚期NSCLC患者胸腔积液IL-6升高是影响EGFR-TKIs治疗疗效的因素之一[11]。

本研究中，使用流式荧光法检测患者胸腔积液中IL-6水平，并应用EGFR-TKIs治疗，根据ROC曲线确定其最佳截断值为6.28 pg/mL后对患者进行分组，结果显示IL-6水平升高患者客观缓解率显著低于IL-6水平无变化患者，且所有CR患者均为IL-6水平无变化者，提示EGFR-TKIs治疗后胸腔积液中IL-6水平无变化患者完全缓解效果更好，临床疗效更佳，分析原因可能是因为IL-6水平与不良预后指标程序性死亡蛋白-1和信号传导子和转录活化子-1之间关系密切[12]，且IL-6升高的NSCLC患者可引起T淋巴细胞功能改变，最终影响预后[13]。本研究还发现，IL-6水平升高患者的RFS、OS均显著短于IL-6水平无变化患者，且经单因素和多因素分析，结果均显示胸腔积液IL-6水平升高与NSCLC患者RFS和OS有关，是导致RFS和OS缩短的独立危险因素，分析可能的原因是中性粒细胞通过分泌IL-6等趋化因子作用于癌症细胞，同时抑制淋巴细胞达到抗肿瘤免疫反应[14]。

同时，应用Spearman秩相关分析法分析胸腔积液中IL-6水平与EGFR-TKIs治疗疗效的相关性发现，胸腔积液中IL-6水平与EGFR-TKIs治疗后CR、PR、SD、PD均呈负相关，这可能是因为IL-6水平与T淋巴细胞信号传导子和转录活化子-1通路的抑制有关[15]，其可通过引起机体T淋巴细胞功能异常达到影响疗效及预后的目的，最终导致患者临床疗效欠佳[16]，因此可考虑将其作为预测EGFR-TKIs治疗疗效的有效指标。

综上所述，晚期NSCLC患者胸腔积液中IL-6水平与EGFR-TKIs治疗疗效呈负相关，可将其作为预测EGFR-TKIs治疗疗效的有效指标。