关于心房高频事件当前研究进展

屈文吉 李 波

随着近些年来心脏内植入装置的广泛应用及相应技术大幅度改进，越来越多的监测发现心房高频事件(atrial high rate episode，AHRE)。一些研究将心房高频事件定义为亚临床房颤，并称其为心房颤动的替代产物，提出亚临床心房颤动与脑卒中、血栓栓塞等事件密切相关。因此，大量的研究希望明确心房高频事件的起因和临床相关性以及为寻找最优化的临床决策，并进行了一系列关于心房高频事件的探讨。

1.心脏电子植入装置

心脏植入式电子设备(cardiovascular implantable electronic device，CIED)的应用已有200多年历史[1]，广义来说包括永久起搏器(PPM)、植入型心律转复除颤器(ICD)、心脏再同步治疗(CRT)器械、插入心脏监测器(ICM)以及近些年研发的采用皮下植入方式的心电事件监测器Reveal LINQ和植入式循环记录仪(ILR)等。心脏可植入电子设备技术不断更新，应用范围不断拓宽，且相较于体表心电图监测，它可通过长期持续的节律监测检测到无症状且难以在常规心电图上发现的快速房性心律失常事件，包括房性心动过速、心房扑动、心房颤动(atrial fibrillation，AF)，排除相关监测仪器故障干扰，将这些监测到的快速房性心律失常事件视为心房高频事件[2]。早在2012年Healey JS发表在《新英格兰杂志》的文章指出起搏器可检测到亚临床快速房率发作，并且与心电图记录的心房颤动相关，同时也证实在无心房颤动其他证据的患者中，心房高频事件与缺血性中风风险增加相关[3]。随后，心脏植入式电子设备监测到的心房高频事件，被称之为亚临床房颤[4]。另外，运动手环等移动医疗监测技术已经开始涉足心律失常监测的领域[5]。截至当前，无论是我们熟知的起搏器监测和植入式皮下心电监测仪的应用，还是移动健康心律失常监测技术的不断革新，在促进共病和生活方式管理与日益认识到的心律失常中发挥着举足轻重的作用。

2.关于心房高频事件

2.1 定义 心房高频事件以及与其相关的疾病负荷是当前迫切深入探讨的问题。目前，心房高频事件的定义仍无定论，各项研究均是采用自定义，尤其是关于心房率和持续时间的最佳界限值仍不清楚。Chen JY在探讨心房高频事件发作患者与临床心脑血管事件的相关性中将心房高频事件定义为心率>175次/分(Medtronic,Dublin,Ireland)或>200次/分(Biotronik,Berlin,Germany)，持续时间≥30秒[6]。多数研究将心房高频事件的心房频率设定为>(175～250)次/分，持续时间设定为>(5～6)分[7]。

2.2 心房高频事件的检出率 关于心脏植入式电子设备监测到心房高频事件，大量研究证实心脏植入式电子设备的患者检出心房高频事件很常见，特别是隐源性卒中患者的监护记录优于常规随访[4,8]。一项纳入23项研究的meta分析指出植入式心脏监测仪(ICM)提高了隐源性卒中患者监测中对房颤的识别能力，植入式心脏监测仪检出心房颤动的总比例为25%(95%CI 22%～29%)。植入式心脏监测仪检测到的房颤率与监测时间和CHA2DS2-VASc评分独立相关，并表明隐源性脑卒中后植入式心脏监测仪监测时间越长，心房颤动检出率越高。同样，也有研究表明高CHA2DS2-VAS评分者的心房颤动负荷检出率更高，但是目前还未发现文献报道与心房高频事件的直接关联[5,9,10]。在前瞻性单中心研究(TRACK-AF)中，植入式环路记录器(ILR)在用于检测173例隐匿性脑卒中患者的隐匿性房颤结果发现，在平均(24.8±11.5)个月的随访中，发现33例患者出现(19.1%)心房快速心律失常[11]。而在不明原因脑卒中患者中，Milstein NS等人评估后发现术后1个月房颤的发生率偏低，更多的患者是在较长时间的随访中发现房颤[12]。

对于心脏植入式电子设备植入后尤其是针对隐源性卒中患者的持续心电监护的持续时间仍未有标准的实践[10]，大多研究聚焦于隐源性卒中患者的隐匿性房颤的检出率。鉴于心房高频事件的发生更可能为疾病共病、生物相关因素等所致，多数研究正在致力于探索其发生发展的多样来源。

2.3 心房高频事件的疾病负担 作为心房颤动替代，众多研究力图发现并明确心房高频事件的相关影响因素以便用于指导临床并给予最优化决策。2018年Rovaris G发表在Heart Rhythm的文章中指出，在接受研究的2410例无房颤记录的心脏植入式电子设备患者中，心房高频事件发病率随CHA2DS2-VASc评分的增加而增加[13]。还有研究指出IAB使心房高频事件的风险增高了2.1倍，既往阵发性房颤病史使心房高频事件的风险增高了2.6倍[14]。在Pastori D等人研究中发现既往房颤病史影响心房高频事件的发生率，同时表明年龄大于65岁和既往房颤、房扑病史是心房高频事件>6min的危险因素。文中也提及，与年龄相比，高血压对心房高频事件>24h的发展有较强的影响[15]。在对无瓣膜性心脏病或房颤病史的双腔起搏器患者回顾性研究中，Mathen PG和Chase D发现QRS起搏时程和左心房大小是心房高频事件的最强预测因子，同时也表明尽可能窄的QRS起搏时程(QRSd<142ms)可以降低心房高频事件的发生率[16]。Wu Z通过观察随访249例起搏器植入患者发现室性起搏(VP)的百分比≥50%时心房高频事件的发生风险增高明显，并表明高心室起搏累积百分比是SSS和AVB患者双腔永久起搏器植入术后的新发房颤的独立预测因子[17]。利用超声心动图技术，Kishima H等人在双腔起搏器患者中发现舒张壁应变(DWS)评估的左室僵硬度与AHREs独立相关[18]。另外，Witt CT等[19]在心脏再同步治疗患者中发现心脏CT测量到的植入前低LAEF与设备检测到的心房高频事件独立相关。还有研究发现，平均心率>68次/分钟时，心脏再同步治疗患者中的RR起搏与心房高频事件发生率的增加有关[20]。目前，我国有专家团队发现应用四极导线相比双极导线可降低心脏再同步治疗器械植入患者心房高频事件的发生风险[21]。

最后，还有一些生物标记物，炎性标记物如组织金属蛋白酶抑制剂(TIMP)-4，外周血白细胞生物钟基因的表达水平如CRY1、NR1D1和RORA的表达和NT-proBNP>150pg/ml、hs-CRP、高冠状窦半乳糖蛋白酶-3水平等与心脏高频事件发病相关[22～26]。另外，在心衰合并植入性心律转复除颤器的患者中低水平的日常活动量都与较高的心房心律失常风险相关[27]。

3.心房高频事件的临床意义

心房高频事件作为亚临床房颤引起的卒中，栓塞事件及相应心脑血管事件也多有报道。大多研究提示心房高频事件与心脑血管事件，特指栓塞、卒中事件密切相关，并发现存在一定的时间关联。在Miyazawa K等人对856例植入心脏植入式电子设备的患者随访中[28]指出：当AHREs≥24h时，患者发生主要不良心血管事件(MACE)的危险性更加明显，并进一步指出心房高频事件≥24h较心房高频事件≥5min的患者的主要心血管不良事件(包括心肌梗死、急性心力衰竭、室性心动过速、颤动)的发生率更高。然而，Vergara P[29]在2435例植入除颤器的患者中发现心房高频事件可独立预测室性心律失常的发生，并且发现随着心房高频事件负荷的增加，室性心律失常的发生风险却逐渐降低。Chen JY等人[6]在355名双腔起搏器植入的患者的研究中也证实了心房高频事件与患者发生心脑血管事件(CCE)的高风险有关，该研究设定主要终点为心房高频事件≥30s、1min、2min、5min、6h和24h后的后续心脑血管事件。最终试验结论指出心房高频事件≥30s双室起搏器患者发生心脑血管事件的风险增加。心房高频事件持续时间≥30s和CHA2DS2-VASc评分≥2(男性)或≥3(女性)是随后心脑血管事件的有效风险分层预测因子。另外，Nishinarita R等人[30]证实心房高频事件和高心房高频事件负荷是心衰恶化的独立预测因素，并且高心房高频事件组发生心衰的风险更高。目前还有其他相关研究如Freitas EL等人[31]在对恰加斯病的植入式电子心脏设备患者队列调查研究中发现高龄[OR=1.12，95%CI 1.03～1.21，P=0.009]且AHREs≥6min是脑缺血事件的独立预测因子。

至于心脏植入式电子设备检测到心房高频事件与卒中风险增加相关，但这一风险明显低于临床心房颤动的卒中风险。心房高频事件与血栓栓塞事件之间似乎没有时间相关性[4]。由于当前各项研究证据不足，对心房高频事件的治疗仍是当今挑战性的话题，目前也有Lu WD指出心房高频事件>2min的双腔永久性起搏器患者中，抗凝药物处方风险和益处的综合评估应考虑[32]。心房高频事件随着时间的推移有进展的趋势，特别是心房高频事件的临床策略管理，关于口服抗凝药物目前正在进行关于华法林和阿哌沙班的NOAH-AFNET 6、ARTESiA两项随机临床试验，可能会更好地确定抗凝治疗在AHREs患者中的作用[33]。

4.小结与展望

随着心房高频事件的检出率升高以及人们对其认知的不断深入，尤其是在时间推移进展的条件下，积极干预引发此类事件的疾病负担，是否在卒中与出血风险权衡下存在抗凝的指导意义，是否真正给患者带来净获益，我们仍不得而知。当然，希望今后更多研究可以进一步明确并加以指导。