调整饮食结构防治慢性肾脏病的研究进展

高 航，谭颖颖，刘春莹

慢性肾脏病是一种无法治愈的渐进性疾病，发病率和病死率很高，尤其是对于糖尿病和高血压病患者。慢性肾脏病需要综合管理来预防和延缓进展为晚期慢性肾脏病。近年来，越来越多的证据表明植物性饮食对预防和治疗慢性肾脏病有益。肉类摄入会增加含氮最终产物的产生，加重尿毒症，植物性食物富含纤维，并且低蛋白质饮食还会改善肠道微生物，可以调节尿毒症毒素的产生。通过增加植物性食物的比例来改善患者的营养状态，同时减少总蛋白和动物蛋白的摄入，可能会减少肾脏保护药物的用量，并减少肾脏疾病并发症，或许会对疾病进展和患者生存产生有利影响。慢性肾脏病患者的主要营养相关目标包括减缓肾衰竭进展速度，最大限度地减轻尿毒症症状和代谢紊乱，减少蛋白尿，保持良好的营养状态，减少并发症的发生。然而，不同肾功能阶段和不同合并症患者的营养需求不同。饮食对慢性肾脏病患者预后的影响已被广泛研究。中国自古就有“药食同源”理论，这一理论认为，多种食物也是药物，食物和药物同样能够防治疾病。《内经》对食疗有非常卓越的理论，如“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；无毒治病，十去其九；谷肉果菜，食养尽之，无使过之，伤其正也”，这可称为最早的食疗原则。

健康的饮食模式与较低的慢性肾脏病风险相关，其特点是摄入大量蔬菜、水果、鱼、低脂牛奶和全谷物。一些研究报告称，富含水果、蔬菜、种子、坚果、茶、可可、咖啡和全谷物的植物性饮食可减缓慢性肾脏病的进程[1-2]。这表明可以将膳食管理作为有效预防和治疗慢性肾脏病的方法。随着基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、营养组学、营养基因组学和微生物组学的发展，为研究食物及其营养物质与健康的相关性做出了贡献。

1 饮食防治慢性肾脏病机制

1.1肠道微生物 在慢性肾脏病中，正常肠道微生物群含量的变化或失衡能破坏宿主与相关微生物之间的共生关系，是导致疾病发生的重要原因。肠道屏障功能的破坏使内毒素和细菌代谢产物向机体转移，从而导致炎症、慢性肾脏病和尿毒症的进展。越来越多的证据表明，肠道微生物群组成和结构的变化，即菌群失调，可以影响人类健康和疾病的发生[3]。在慢性肾脏病中，肠道微生物群紊乱可能与细菌产生的尿毒症毒素(如硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚和三甲胺-氮氧化物)水平升高有关[4]。慢性肾脏病患者的肠道微生物多样性受到明显破坏，产生短链脂肪酸(结肠上皮的基本组成物质)的有益菌数量减少，而产生尿毒症毒素的细菌增加[5]。另外，尿素和其他尿毒症毒素损伤肠道屏障功能，促进胃肠道的炎症，因此从结构、组成和功能方面改善肠道微生物群至关重要。

1.2线粒体功能障碍 线粒体具有多种重要功能，包括通过氧化磷酸化产生ATP及调节细胞氧化还原状态。过氧化物酶体增殖物激活受体-共激活剂1α是能量代谢和线粒体生物功能的主要调节因子，与核呼吸因子1、核呼吸因子2和线粒体转录因子A相互作用，在线粒体DNA复制和转录中起重要作用；慢性肾脏病的特征是线粒体功能障碍，包括过氧化物酶体增殖物激活受体-共激活剂1α的下调和线粒体功能障碍，线粒体极易受到氧化应激的影响，导致活性氧的过度产生和炎性复合体及核因子-κB激活，进而引发线粒体功能障碍和炎症[6-7]。肠道微生物群和线粒体功能之间存在双向关系。肠道微生物群通过细菌代谢产物影响线粒体功能，而线粒体功能障碍可通过损伤氧化还原平衡导致肠道微生物群紊乱，肠道微生物群紊乱和线粒体功能障碍共同促进慢性肾脏病的氧化应激和炎症[8-9]。

1.3核呼吸因子2通路 在慢性肾脏病以及随年龄增长所致的非传染性疾病中，核呼吸因子2表达减少，并与机体炎症反应成反比[10]。核呼吸因子2在抑制核因子-κB驱动的炎症反应方面具有关键作用，其可以抑制促炎性介质的表达，包括细胞因子、趋化因子、黏附分子、环氧化酶2和诱导型一氧化氮合酶[11]。与内源性抑制剂Kelch样ECH相关蛋白1分离后，核呼吸因子2与其目标基因启动子区域的抗氧化反应元件结合，并上调数百种抗氧化和抗炎蛋白，通过保护细胞免受氧化应激的第二阶段抗氧化酶反应来减轻机体损伤[12]。因此核呼吸因子2是肾脏炎症和代谢相关途径的枢纽，可能在肾脏疾病中发挥重要作用。

1.4酸负荷 肾脏无法排泄日常饮食中的酸性物质，容易出现代谢性酸中毒。代谢性酸中毒会增加肾脏内皮素和血管紧张素Ⅱ产生，继而刺激醛固酮生成，并增加肾脏介导的氨产生，造成肾脏损伤。相关研究表明，代谢性酸中毒与胰岛素分泌受损、高血压风险增加、心力衰竭、肌肉萎缩、慢性炎症、慢性肾脏病进展和病死率增加有关[13]。

2 饮食模式

2.1单纯限制蛋白质 在肾单位数量减少的患者中，大量动物蛋白摄入可能会通过改变肾脏血流动力学，引起肾小球毛细血管损伤导致肾单位进一步损失。基于对肾脏血流动力学的潜在保护作用，低蛋白饮食是管理慢性肾脏病患者的长期建议。此外，限制动物来源的蛋白质摄入，增加植物来源的蛋白质摄入对肾脏有益，包括减少尿毒症毒素和纠正代谢性酸中毒，此外还能减少磷负荷，更好地控制代谢性骨疾病。有研究表明，动物蛋白的摄入会增加肾脏血流量，与食用动物蛋白者相比，素食者的肾小球滤过率通常较低[14]。一项纵向研究显示，在慢性肾脏病患者中，6个月的低蛋白饮食和减少红肉摄入能引起转录因子NRF2表达增加以及脂质过氧化降低[15]。

2.2蛋白质限制和氨基酸酮类似物 氨基酸酮类似物是必需氨基酸的无氮类似物，通常与低蛋白饮食(每天0.6～0.8 g/kg)或极低蛋白饮食(每天0.3～0.4 g/kg)相结合，可以减少氮的摄入，同时避免饮食中蛋白质摄入不足和营养不良[16]。一项对肾小球滤过率<30 ml/(min·1.73m2)患者的随机对照试验，强调了补充氨基酸酮类似物对植物性极低蛋白饮食(每天0.3 g/kg)与标准低蛋白饮食(每天0.6 g/kg)的积极作用，经过18个月的随访，与标准低蛋白饮食组相比，氨基酸酮类似物组达到肾小球滤过率减少>50%或开始肾脏替代治疗终点的患者明显减少[17]。此外，在低蛋白饮食和极低蛋白饮食中补充氨基酸酮类似物还能保护肾功能和减少蛋白尿；最近一项荟萃分析发现，氨基酸酮类似物对降低血压、增加血清白蛋白、降低血清胆固醇和磷酸盐以及降低甲状旁腺素更有效果[18]。

2.3地中海饮食 地中海饮食的特点是大量摄入从植物油和鱼中提取的长链脂肪酸，并通过豆类、蔬菜、水果和全谷物摄取食用纤维。这种饮食可以减轻血脂异常，防止脂质过氧化和炎症。大量存在于水果、蔬菜和豆类中的食用纤维，与更好的血糖控制以及抗氧化和抗炎作用有关。同时，地中海饮食可升高脂联素浓度，脂联素具有显著的抗炎特性，并可以改善肠道微生物群。地中海饮食还与心血管疾病、癌症等慢性疾病以及Alzheimer病等神经系统疾病的风险降低有关[19]。还有研究发现，在血液透析患者中，补充ω-3多不饱和脂肪酸联合维生素E 12周后，主观总体评估评分有显著改善，其他代谢参数也有所改善[20]。机体内，ω-3多不饱和脂肪酸还能通过抑制T淋巴细胞增殖，产生γ干扰素和白细胞介素-17发挥抗炎作用[21]。来自体外和动物模型实验的证据表明，ω-3多不饱和脂肪酸能够增加中性粒细胞的功能，并重建失衡的先天免疫反应[22]。地中海饮食对肠道微生物群也有积极的影响，通过饮食干预选择糖分解型微生物菌落而非蛋白水解型微生物菌落，阻断尿毒症毒素在结肠的吸收从而减轻全身炎症反应[23]。大量证据表明，植物性纤维、豆类和粗粮有益肠道健康，能改善微生物区系代谢和组成，刺激糖酵解，释放单链脂肪酸[24]。

2.4高能量饮食 高糖的摄入也会促进特定细菌的选择性生长，影响肠道微生物群的组成，从而改变其代谢物的分布。如高糖摄入能降低肠道微生物多样性，增加厚壁菌门与拟杆菌门的比例；高糖饮食还会导致内毒素血症、细胞因子的过度表达以及肾脏Toll样受体4的激活[25]；由于内毒素血症导致炎症反应和代谢紊乱，肠道微生物失调可以解释高糖消耗与蛋白尿、慢性肾脏病和心血管疾病发病率增加之间的联系[26]。高脂肪饮食能够减少粪便中的总微生物群含量，引起内毒素血症并增加肠道渗透性[27]。一项针对健康年轻人的研究调查了6个月内不同脂肪含量饮食对肠道微生物群的影响，结果显示高脂肪饮食组粪便中短链脂肪酸浓度降低，血浆促炎标志物升高，而低脂肪饮食组的肠道微生物类群多样性增加[28]。红肉可以促进肠道微生物群产生尿毒症毒素，包括硫酸吲哚酚，而硫酸吲哚酚则下调转录因子NRF2的表达[29]。长期高盐摄入会导致小鼠微生物失调、肠道屏障破坏和肠道细菌移位至肾脏，从而导致肾脏损伤；盐影响肠道微生物群组成的一个可能机制是通过增加肠道中的渗透压，从而抑制厚壁菌门的生长，并增加其他细菌数量[30]。

2.5植物性饮食 越来越多的证据表明，饮食中的酸含量增加不利于肾脏健康。即使在血清碳酸氢盐正常的情况下(通常发生在慢性肾脏病的早期阶段)，饮食中酸负荷的增加也与酸滞留的增加有关，表现为尿枸橼酸盐减少和(或)尿酸分泌减少，以及血浆和尿液中内皮素-1和醛固酮水平增加，这两种物质是引起慢性肾脏病进展的介质[31]。无论是否有肾脏病，植物性饮食在预防和控制高血压方面都显示出较好的效用[32]。血清磷酸盐水平升高是慢性肾脏病和肾衰竭死亡的独立危险因素[33]。有研究表明，植物性饮食者，在肾衰竭时血清磷酸盐水平显著降低[34]。慢性肾脏病患者植物性饮食最大的不利因素之一是高钾血症。有数据表明，未经加工的植物性食物中钾的吸收率不超过60%[35]。并非所有植物性食物都会引起高钾血症，需要注意的食物是果汁、调味汁、干果以及钾含量异常高的食物(如蜂蜜和生豆类)。

水果和蔬菜摄入量较高而动物性蛋白质摄入量较低的健康饮食模式可能对减缓慢性肾脏病进展、推迟慢性肾脏病晚期尿毒症发作甚至降低病死率具有潜在益处。限制蛋白质饮食还有其他重要的代谢益处，包括减少晚期慢性肾脏病患者的钠摄入和改善血压。在确定和选择合适的慢性肾脏病患者进行营养治疗时，尽管清楚饮食治疗的重要性，但是一些患者更喜欢不受限制地享用食物。所以，在慢性肾脏病患者实施低蛋白饮食时，必须考虑患者的偏好和依从性，以提高临床获益。

因此，深入的营养教育计划和肾脏营养师的定期密切监测对于实施低蛋白质或极低蛋白质饮食患者是必要的。另外，未来对慢性肾脏病的研究应关注食物摄入的整体影响，并考虑潜在益处与潜在危害之间的平衡。