妊娠期阻塞性睡眠呼吸暂停发病机制的研究进展

邓 佳 陆 丹 王欣宇 杨林瀛 庞桂芬

(承德医学院附属医院呼吸与危重症医学科，河北省承德市 067000,电子邮箱:1294206610@qq.com)

【提要】 妊娠期阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是孕妇常见的疾病之一，其患病率随着妊娠进展而显著增加。妊娠期OSA可对孕妇及胎儿产生诸多不良且深远的影响。妊娠期OSA的发病机制复杂，目前尚未完全明确，本文就妊娠期OSA发病机制的研究进展进行综述。

阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)是指患者在睡眠过程中反复出现呼吸暂停和低通气[1]，其中睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index，AHI)是评价OSA严重程度的最常见指标。妊娠期妇女由于生理及病理的特殊性，OSA的患病率高于非妊娠期育龄女性，并随着妊娠期的进展逐渐上升，可由孕早期的10.5%上升到孕晚期的26.7%[2]。但是由于孕妇及家属对于OSA的认识及重视程度不足，OSA的患病率可能被严重低估。合并OSA的孕妇由于夜间反复出现呼吸暂停和低通气，反复发生慢性间歇性缺氧后再充氧，这可引起机体出现氧化应激、交感神经系统激活、大量炎症因子分泌、内皮细胞功能障碍、内分泌紊乱等变化，进而可导致或促进妊娠期高血压、先兆子痫、妊娠期糖尿病、早产、择期和紧急剖宫产、胎儿生长受限、新生儿低出生体重、新生儿出生后5 min Apgar评分<7分、新生儿入住重症监护室、死产、新生儿的先天性异常、胎儿永久性神经损伤、婴儿远期发育受损等不良母婴结局的发生[3-6]。有研究表明，成人OSA患者的DNA端粒长度明显缩短[7]。而端粒长度具有可遗传性，已有学者发现从患OSA风险较高的妇女的新生儿脐带血中提取的DNA端粒长度较短，且这种变化与胎儿娩出后所患的年龄相关疾病有关[8]。因此，我们推测OSA对人体健康的危害可能始于妊娠期。目前妊娠期OSA的发病机制尚未完全明确，本文对此进行系统阐述。

1 超重或肥胖

一项针对肥胖孕妇的前瞻性研究表明，肥胖孕妇的OSA患病率为15.4%，远高于正常体重育龄妇女，同时OSA孕妇的体质指数高于无OSA的孕妇[9]。Rice等[10]分析1 032名孕前超重或肥胖孕妇的OSA患病风险，发现超重的孕妇(体质指数为25～29.9 kg/m2)患OSA的风险是体重正常(体质指数<25 kg/m2)的孕妇的3.69倍。此外，肥胖的孕妇血清脂联素水平降低，而脂联素可通过调控ADIPOQ 基因显著增加AHI 和最低血氧饱和度，是判断OSA患者疾病严重程度的独立指标[11-12]。由此可见，超重/肥胖与妊娠期OSA密切相关。

孕期饮食结构的变化、运动量的减少、内分泌水平的变化、下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活和脂肪因子分布的改变，均可导致孕妇的脂肪堆积和体重增加[11,13]。而肥胖或超重可通过不同机制共同促进孕妇发生OSA，且对孕妇的睡眠具有极强的破坏性。肥胖的孕妇可能需要增强呼吸做功和调节呼吸中枢驱动力以维持通气稳态，故易导致上呼吸道呼吸肌疲劳和神经肌肉调节紊乱；同时，肥胖可能导致肺扩张受限、肺容积减小、呼气流量受限、小气道闭合、换气不足，夜间仰卧位时甚至出现睡眠呼吸暂停和低氧血症[14]。此外，肥胖还可导致舌体及软腭体积增大、上呼吸道腔内狭窄[15]：随着妊娠期进展及体重增加，孕妇颈部脂肪堆积过多及舌体、咽喉软组织负荷加重，限制下颏反射，导致颏舌肌运动受限，当孕妇夜间处于仰卧位时，上呼吸道塌陷、狭窄或闭塞明显，易诱发OSA[16]。上述机制可能最终导致孕妇上呼吸道解剖结构狭窄和通气阻力增加等，同时亦可增加上呼吸道的可坍塌性及睡眠呼吸暂停敏感性，促进OSA的发生。

2 性激素水平变化

妊娠期雌激素、孕酮水平增高，可引起鼻毛细血管和鼻黏膜上皮细胞组胺受体表达增加而触发鼻黏膜的超敏反应，并引起神经递质P的水平升高和/或神经肽Y所介导的血管收缩作用减弱等，从而导致鼻黏膜水肿、腺体分泌增多[13,17-18]。同时雌激素、孕酮水平增高还可导致外周血管舒张、全身血管阻力下降及肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，引起水钠潴留，因此孕妇的血容量于孕8周时开始增加，至孕32～34周可达高峰(较孕前增加40%～50%)，这可引起鼻咽喉黏膜血管舒张及水肿[19]。以上这两方面因素均可导致鼻咽喉部直径减小、通气阻力增加，是夜间打鼾和OSA发生的直接原因。

雌激素还可诱导白细胞介素、Ⅰ型干扰素、肿瘤坏死因子α等炎症因子的表达，这可引起上气道炎症反应，甚至造成上呼吸道通畅性受损[20-22]。另外，孕酮具有松弛支气管平滑肌的作用，可增加通气[23]，同时还可作为一种呼吸刺激剂[24]，刺激呼吸中枢及外周感受器调节呼吸频率、节律，增大最大呼气流速。这在一定程度上满足了孕妇的供氧需求，但却可导致孕妇夜间睡眠呼吸不稳定、上呼吸道易塌陷。随着妊娠期的进展，孕妇上呼吸道周径进一步狭窄，导致夜间睡眠时气道阻塞的发生或进一步加重，使得OSA发生率明显增加。

3 肺功能的变化

孕妇子宫扩大可引起膈肌抬高、肋骨活动受限、胸腔体积减小、气管对应性缩短、肺扩张受限，使得功能残气量减少6%～27%，残气量减少8%～26%，肺活量减少1%～14%，导致孕妇在正常的潮式呼吸期间即发生小气道关闭[25-26]，而妊娠期血容量相对增加，故可引起通气/血流比例失调、肺换气减少，易发生低氧血症；孕妇功能残气量、肺活量下降的同时，其氧耗量和每分通气量却同时分别增加了20%和30%～50%[15]，导致孕妇通气驱动力增大，促使膈肌张力和吸气负压增大，可能诱发睡眠时上呼吸道塌陷、气道闭合，促使OSA发生。

4 睡眠特征的变化

4.1 睡眠连续性的变化 孕期肾血流量和肾小球滤过率的增加，妊娠期子宫压迫膀胱所致的夜尿增多，合并不宁腿综合征及周期性肢体运动，胃肠道反应、失眠症、胎动、躯体疼痛等妊娠相关的不适，以及孕酮水平的增高[24]等因素，均可导致孕妇出现睡眠连续性中断及睡眠质量下降，频繁觉醒及觉醒时间延长，随着孕周数的增大，孕妇逐渐出现睡眠不足及睡眠剥夺[5]。妊娠晚期，睡眠连续性中断的发生率甚至可达100%[5]。

频繁的觉醒一方面可使孕妇频繁处于清醒和睡眠之间的过渡期[26]，大脑状态出现α波和θ波交替变化，肺容量、通气输出突然减少及气道的关闭，导致通气不稳定，使机体易处于非快速眼动睡眠及出现呼吸暂停、周期性呼吸，还可增加气道可塌陷性；同时频繁的觉醒可导致睡眠期间上呼吸道阻力异常增加，甚至出现上呼吸道解剖结构的轻度异常。另一方面，频繁觉醒导致的睡眠不足也会增加唤醒阈值，引起低碳酸血症，损害上呼吸道扩张肌而使得通气驱动下降[24]，导致上呼吸道坍塌。由此可见，孕妇夜间频繁觉醒可引起上呼吸道坍塌且通气阻力增加，导致孕妇夜间睡眠呼吸不稳定性增加，直接促使OSA的发生。

4.2 睡眠模式和结构的变化 一项调查显示，孕妇在妊娠早期即开始出现睡眠模式和结构的变化，在整个妊娠期间，几乎100%的孕妇存在睡眠模式和结构的变化，这可影响孕妇甚至是婴儿的睡眠状况[5]。该调查表明，在妊娠早期孕妇即存在入睡困难、不宁腿综合征、夜间短暂睡眠、失眠等问题，虽然总睡眠时间增加，但睡眠效率及质量差，并随着孕周的增加进一步恶化；妊娠中晚期，孕妇出现睡眠潜伏期延长、睡眠碎片化程度加重、夜间清醒时间延长、总睡眠时间减少，与妊娠相关的身体不适症状干扰睡眠的现象更为普遍，呼吸暂停的发生率增加，睡眠质量及效率进一步下降；在孕晚期，几乎所有孕妇均存在严重的睡眠连续性中断，部分孕妇存在夜间睡眠不足和日间嗜睡。

目前已经明确的是，在睡眠周期中，快速眼动睡眠期上呼吸道扩张肌的张力减低，易发生呼吸暂停和低通气事件[27]；非快速眼动睡眠N1、N2期为浅睡眠，由于此时脑电波交替变化[26]，易发生周期性呼吸及呼吸暂停；而非快速眼动睡眠N3期以慢波活动为主，是睡眠稳态的可靠标志，不易发生OSA[27]。研究表明，在怀孕期间，皮层唤醒发生率更高，特别是对呼吸事件和四肢运动的反应，导致睡眠碎片化严重，轻度及深度睡眠时间减少，促使孕妇长期处于浅睡眠状态，脑电波频繁交替[26]。Wilson等[24]对孕早、中期妇女及未怀孕妇女进行夜间多导睡眠监测， 客观地评估了其睡眠结构并调查其主观睡眠质量，发现与未怀孕妇女相比，妊娠中期妇女的睡眠效率较差、觉醒次数增加、快速眼动睡眠及N3期睡眠占总睡眠时间的比例降低、N1期睡眠增多，从而增加周期性呼吸及呼吸暂停的发生概率；妊娠早期孕妇的睡眠受到的影响相对较小，入睡后的唤醒时间更长，但N3期睡眠减少更明显。Izci-Balserak等[28]对123名妊娠早期(8～14周)妇女和97名妊娠晚期(27～39周)妇女进行夜间多导睡眠监测，发现与妊娠早期孕妇相比，妊娠晚期孕妇的总睡眠时间减少，睡眠效率减低，觉醒次数增多，觉醒时间延长，快速眼动睡眠和N3期睡眠的百分比降低，而N2期睡眠的百分比增加，并伴随着AHI及肢体周期性活动指数增高，其中OSA患病率由14%升至26%。以上研究表明，妊娠期间睡眠效率差、频繁觉醒等睡眠模式的改变，以及N1和N2期睡眠增多、N3期睡眠减少等睡眠结构的改变，均可导致孕妇夜间睡眠时易处于呼吸不稳定状态，易发生周期性呼吸及呼吸暂停，促进OSA的发生及加重。

5 精神心理状态

相关研究提示，精神心理异常可能促进OSA的发生与发展，其中女性可能受影响更为明显[29-31]。而孕期妇女面临着更大的压力，精神心理异常发生率进一步增高：超过1/3的孕妇存在睡眠不适问题，自测焦虑、抑郁评分高[32]；抑郁症发生率随妊娠期进展而增加，由孕初期的5.4%升至10.0%[33]；孕妇普遍存在产前抑郁和焦虑，在第一、第二和第三孕期，孕妇焦虑症的患病率分别为22.57%、17.41%和21.04%，抑郁症的患病率分别为35.64%，24.23%和26.24%[34]。由于孕期不适、分娩恐惧及家庭社会关系等压力，孕妇易出现烦躁、恐惧、焦虑、抑郁等异常心理状态[5-6，32]，这可引起睡眠期间交感神经兴奋，以及睡眠碎片化导致的睡眠呼吸不稳定[26,35]。孕妇长期处于该状态下可引起中枢神经系统兴奋和内分泌失调，最终导致肥胖，以及睡眠期间上呼吸道阻力增加且易于塌陷[15,36-37]，从而引起OSA的发生。OSA与精神心理异常之间存在明显相关性，为双向联系，相互促进发展，形成恶性循环。

6 妊娠期并发症

常见的妊娠期并发症，如妊娠期高血压疾病(包括妊娠期高血压、子痫前期等)、妊娠期糖尿病等，可能导致或加重妊娠期OSA。相关研究表明，与未怀孕的女性和无先兆子痫的孕妇相比，患有先兆子痫的孕妇在坐位和仰卧位时的上呼吸道狭窄发生率更高(为100%)且狭窄程度更为严重；同时子痫前期孕妇仰卧位时口咽交界处横截面积比坐位时更为狭窄，导致其睡眠期间上呼吸道阻力增大，可能诱导OSA的发生[25]。Li等[4]纳入35项研究(56 751 837名受试者)进行荟萃分析，发现OSA与妊娠高血压综合征之间存在相关性。孕妇长期血压增高，可导致压力反射敏感性减低[38]、交感神经系统激活、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、夜间腿部液体向颈部转移[39]、睡眠质量受损[38]等，进而引起上呼吸道张力减低、口咽交界处横截面积狭窄，造成上呼吸道阻塞，从而引发OSA。

一项纵向研究显示，在调整了年龄、性别和腰围因素之后，高胰岛素水平、胰岛素抵抗与呼吸暂停密切相关[41]，而这些因素与妊娠期糖尿病密切相关。目前，有关妊娠期糖尿病促进OSA发生或恶化的机制研究较少，我们推测其机制可能为：一方面，糖尿病可导致自主神经功能障碍，直接影响上呼吸道的神经支配性和可坍塌性，并调节呼吸中枢和通气驱动[42]，这些均与OSA的发病机制相关[43]；另一方面，颈动脉体是人体重要的化学感受器，血液中O2、CO2及葡萄糖的含量变化在颈动脉体球细胞的化学感受性反射中发挥着重要作用。球细胞中的O2与葡萄糖通过完全不同的效应系统传递信号，诱发生理功能。Gao等[44]的研究表明，O2与葡萄糖之间的信号传导通路存在着增强效应，从而推断葡萄糖水平紊乱可能导致颈动脉体O2和CO2感测失调，进而影响呼吸，该机制可能与妊娠期糖尿病患者的OSA发生和发展相关，但仍需大量实验进一步验证。

7 妊娠年龄

Louis等[45]纳入3 705名妇女进行前瞻性研究以建立妊娠期OSA预测模型，发现孕早期及孕中期孕妇的OSA患病率分别为3.6%和8.3%，且更高的孕龄、体质指数和频繁打鼾是妊娠期发生OSA的良好预测因子。随着孕妇年龄的增长，上呼吸道扩张肌的功能及其对通气需求和通气控制回路的敏感性降低，为满足母婴的供氧需求，孕妇呼吸中枢的驱动力增加，导致上呼吸道易塌陷，从而直接促进妊娠期OSA的发生[46]。

8 小 结

妊娠期OSA对孕妇及胎儿可产生严重的不良影响，其发病机制较为复杂，多种因素互相影响，共同促进妊娠期OSA的发生和发展。目前妊娠期OSA的治疗手段有限且治疗效果欠佳，对发病机制的深入研究有助于为该疾病的治疗提供一定的线索，从而为妊娠期OSA患者提供更多样、安全可靠的治疗手段，减少母婴不良结局的发生。