早产儿脑损伤的诊断与脑发育预测的研究进展

赵文华，万晓婷，叶斐，林欣，聂赫，闫锐

（1.西安医学院，陕西 西安 710068；2.西安邮电大学，陕西 西安 710121；3.西北妇女儿童医院，陕西 西安 710061）

0 引言

随着产科和新生儿科重症监护病房设施的不断完善，早产儿的存活率稳步增长，接踵而来的问题是许多存活的患儿发生脑部损伤或其他系统并发症进而影响其生活质量。据统计，早产儿脑损伤在我国的发生率约为15.03%，发病数量居世界第二位[1-2]。早产儿脑损伤（brain injury in premature infants，BIPI）并非一种疾病，而是一类疾病的综合概念[3]其是指由于产前、产后各种危险因素导致早产儿脑部的缺血性或/和出血性损害，严重者甚至可造成远期神经系统后遗症。已有的研究证实[4]早期对BIPI的患儿实施康复干预可以明显改善其运动和智力发育。因此，准确诊断早产儿脑损伤及早期预测其神经系统的发育至关重要。

BIPI包括出血性与非出血性损伤两种类型：出血性损伤主要有脑室周围-脑室内出血(periventricular-intraventricular hemorrhage，PIVH)、蛛网膜下腔出血(subarachnoidhemorrhage，SAH)以及其他部位的出血；非出血性损伤主要是脑白质的损伤（white matter damage，WMD)，脑室周围白质软化（periventricular leukomalacia，PVL）是WMD最严重的临床结局[5]。目前，利用振幅整合脑电图（amplitudeintegrated electroencephalogram，aEEG）、颅脑超声（cranial ultrasound，CUS）、头颅CT和 颅 脑 磁 共 振（magnetic resonance imaging，MRI）等传统方法诊断BIPI的研究已趋于成熟；人工智能结合头颅MRI用于早产儿脑损伤及预后的研究目前仍具有较大的研究空间以及研究价值。下面将分别进行阐述。

1 aEEG与早产儿脑损伤

aEEG主要利用脑电信号振幅波来分析脑电波从而进行早产儿脑损伤诊断，是连续脑电图（electroencephalogram，EEG）技术的简化形式；具有电极放置少、易于阅读、检查方法便捷、不良反应发生率低等优点[6]。目前临床上采用aEEG诊断的BIPI类型主要包括早期的WMD和颅内出血，尤其是重度的WMD和中、重度的颅内出血。已有的研究发现[7]aEEG对于生后两周内的BIPI的预后预测价值较高。对于正常早产儿脑和轻度的脑室内出血该检查诊断能力比较局限[8]。

2 CUS与早产儿脑损伤

头颅超声对于BIPI的诊断主要是通过灰阶成像和回声强度的变化；其具有简便易操作、可重复性高、没有电离辐射和费用低等优点；王等[9]的研究发现新生儿CUS的灰度值测定与其预后成正相关。目前应用颅脑超声诊断的BIPI类型主要包括PVL和PIVH，PVL在超声上主要表现为低回声的软化灶，PIVH则以存在不同程度的侧脑室增宽为主要表现[10]。CUS对无囊腔形成的PVL和脑梗死的检出率较低[11]；并且由于探头探测深度的限制，颅脑超声对脑表面的检查存在盲区，同时对脑硬膜下出血以及少量的SAH诊断敏感性也不高。

3 头颅CT与早产儿脑损伤

CT主要是是利用X线束与探测器同时围绕人体的某个部位做连续的断层扫描，这种检查方式具有扫描时间短、成像结构清晰等特点；目前头颅CT已广泛应用于脑出血以及颅脑外伤等的诊断。由于CT扫描需将患儿完全暴露于电离辐射中，有学者认为[12]应用此项检查诊断BIPI，患儿的获益程度与危险暴露极不对等；而且尚未有文章证实CT对早产儿脑损伤中WMD的诊断有显著贡献，故CT不作为诊断BIPI的首选推荐。

4 MRI与早产儿脑

磁共振检查因为图像清晰、对软组织的分辨率高、无电离辐射伤害、成像参数较多等优点，目前已广泛用于诊断人体各个系统的疾病，尤其是中枢神经系统。目前，国际一致认为头颅MRI是评价新生儿脑发育与脑损伤的最佳检查方式。研究发现部分早产儿头颅MRI提示其脑白质髓鞘化速度慢于足月新生儿[13]，但经过一段时间的医疗照顾可与正常足月新生儿的智力和体格发育水平基本持平[14-15]。髓鞘化属于脑白质的正常发育过程，一般顺序是从脑的尾侧向头侧，从背侧向腹侧，先中央后外周，感觉纤维早于运动纤维。生后6-8个月，已髓鞘化的脑白质在T1WI序列呈相对高信号。随着髓鞘化的进程，脑白质的含水量减少、脂质增加，在T2WI上呈高信号的未髓鞘化的脑白质转变为低信号。因此，T1WI上显示发生髓鞘化的信号改变时间较T2WI早，而T2WI则能更完整地反映髓鞘化的过程。

5 MRI与早产儿脑损伤

不同类型的BIPI在头颅MRI不同序列上有不同的影像学表现。而且，已有的研究发现[16]在头颅MRI图像上观察早产儿的白质（WM）和灰质（GM）的总体和微观结构特征可预测其在2岁时的神经发育；有学者认为相较于T2WI序列，T1WI序列能更有效地预测早产儿精神运动发育的结局[17]。

5.1 MRI与出血性脑损伤

PIVH出血时期不同，在MRI信号也不同：超急性出血期时，血红蛋白仍为氧合血红蛋白，出血灶在DWI上呈高信号，ADC图上表现为低信号；急性期时，氧合血红蛋白转变为脱氧血红蛋白，由于顺磁性作用此时病灶在DWI上呈低信号；亚急性期时，脱氧血红蛋白进一步氧化成正铁血红蛋白且红细胞尚未溶解，出血区在T1WI上呈高信号、在T2WI上呈低信号；慢性期时，正铁血红蛋白演变为含铁血黄素，软化灶形成前在T1WI及T2WI上均为高信号。脑内病灶面积较大的出血往往不能完全吸收，经过一段时间发展易形成囊腔或软化灶；若生后即发现脑内出现囊腔样改变则提示可能为胎儿期的颅内出血所致[18]。Ballabh P等[19]发现患有PIVH的早产儿多数存在不同程度的神经系统后遗症，即使是轻度出血，在生长发育过程中也可能出现认知障碍、运动能力低下等后遗症。因此，对于脑出血的患儿我们要高度重视并密切随访，以期能尽早期实施干预措施改善其预后。

5.2 MRI与非出血性脑损伤

早产儿脑白质损伤可分为局灶性损伤（punctate white matter damage，PWMD）和弥漫性损伤（diffuse white matter damage，DWMD）。PWMD多位于放射冠及双侧侧脑室旁，病灶多呈点状、线状或斑片状分布；DWMD则是指侧脑室周围的脑白质大片状损伤，亦可累及皮层及皮层下的白质，损伤部位多在3处以上[20]。PWMD在T1WI上为等或稍高信号，在T2WI上为等或稍低信号，DWI上损伤脑组织表现为明显的高信号，而 ADC图上则表现为低信号；早期的DWMD在常规MRI上很难识别，仅在DWI上表现为高或稍高信号；囊腔形成后，DWMD病灶则为典型的T1WI低信号T2WI高信号，病变发展至中晚期时则在T1WI上表现为脑室周围白质信号的减低、T2WI上呈高信号。Guillot M等[21]认为脑白质损伤的类型、部位和严重程度与预后均有一定的关联；PWMD的病灶大小和位置多影响运动发育，而且位于额叶的较大病灶往往预后较差[22]。DWMD一般预后较差，较容易发展为PVL。

PVL主要分为囊性和弥漫性：囊性PVL在MRI上表现为软化囊腔形成，后期可有囊腔挛缩、脑白质的萎缩以及胶质增生形成瘢痕导致髓鞘化延迟或障碍，MRI图像上可观察到患儿脑室边缘不规则扩大、丘脑萎缩、胼胝体发育不良以及皮质损害等严重的结构改变。弥漫性PVL在MRI上一般无明确的囊腔形成，但也可导致脑白质的髓鞘化延迟，亦可在MRI上观察到脑白质的容积缩小、脑室的扩大等。Pappas A等人[23]的研究发现囊性PVL易导致脑瘫的发生，弥漫性PVL可造成认知及行为发育的缺陷。

6 人工智能与早产儿脑损伤

目前，人工智能（artificial intelligence，AI）与医学影像的结合方兴未艾[24]；用人工智能的方法通过预先训练的模型可更高效地进行影像学的诊断和预后评估且可重复性高；在降低误诊率和漏诊率的同时显著提高医生的工作效率、也可对诊断效能进行长期监测。在临床工作中，不同年资的影像科医生对于早产儿脑损伤随访MRI图像的评估以及不同水平的临床医生对于患儿的预后评估可能存在差异，因此建立可靠的诊断与预后预测模型更有利于高效的开展临床诊疗工作。

当前无论是基于超声、CT或是MR图像结合AI的研究多聚焦于实体肿瘤的异质性、分级、预后监测等的方面[25-26]；将AI与早产儿脑损伤诊断结合并建立预测模型的相关研究较少。本课题组欲采用以下方法开展人工智能结合头颅MRI图像诊断早产儿脑损伤以及建立预测脑发育预后模型方面的研究。主要包括以下3个过程：

（1）数据采集与预处理：以早产儿为研究对象，收集其相关临床资料及头颅MRI的多序列（T1WI、T2WI、T2Flair、DWI等）影像图像作为特征，并将其进行预处理。目前，计算机学习模型需要的均是可以计算的数字型数据，因此对于各种特殊的特征值需要二次人工对其进行相应的编码量化(例如1代表有脑损伤，0代表无脑损伤)。建立模型的过程中，若自变量量纲不一致则会导致系数无法直接解读或者错误解读，因此需将自变量都处理到统一量纲下才具有可比性，连续型特征常用的无量纲化方法有：标准化、归一化、区间缩放法等。

（2）特征提取与筛选：使用影像组学或是全局分析的方法对临床资料及MRI图像进行特征提取。影像组学即手动勾勒出头颅MRI图像中的脑白质区域，使用勾勒后的脑白质图像以及原图再运用影像组学的方法进行特征提取；全局分析即对整幅头颅MRI图像进行分析从而提取所需特征。对于同一个患儿具有时间序列的影像资料即包含多个时间点的头颅MRI图像可以使用深度学习的长短期记忆（long short-term memory，LSTM）网络进行处理，提取出包含时间序列的特征作为MRI特征。对于已经提取出来的MRI特征与临床资料进行融合并对应，建立数据集并对特征进行筛选。机器学习中特征的筛选方法主要有过滤法即按照发散性或者密切程度对各个特征进行逐个评分，设定阈值或者待选择阈值的个数，再选择特征；包裹法就是根据目标函数，每次选定或剔除若干特征，直到选择出最佳的子集；嵌入法是指使用已较完善的机器学习的算法和模型进行特征训练，得到各个特征的权值系数，先通过训练来确定特征的优劣性，再根据系数从大到小选择合适的特征。

（3）预测模型的建立与评价：使用已处理好的数据建立模型。具体方法为：以每个患儿的MRI影像特征以及临床特征作为模型的输入，以不同类型的早产儿脑损伤作为输出进行模型的建立。可使用传统机器学习方法Logistic回归模型、贝叶斯分类器、K最近邻法、支持向量机、决策树等不同算法模型作为对照实验，或使用深度学习网络LSTM、BP神经网络等进行分类，并画出模型的ROC曲线进行模型之间的对比。评价模型的诊断性能可使用曲线下面积（area under curve，AUC）、特异度、精确率等指标。

综上，利用人工智能结合头颅MRI图像以评价早产儿脑的影像学特征并构建预测模型探讨脑损伤患儿的预后结果的可行性研究是一项非常有意义且值得期待的工作。