中药治疗射血分数保留的心力衰竭研究进展

尼苦王康，邓 兵

(上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032)

心力衰竭是由多种原因引起心脏结构和(或)功能的异常改变，使心脏收缩和(或)舒张功能发生障碍而导致的一组复杂临床综合征。根据左心室射血分数的不同，可将其分为射血分数降低的心衰、射血分数保留的心衰和射血分数中间值的心衰[1]。而2021年的ESC指南将射血分数中间的心衰改称为射血分数轻度减低型心衰，并建议尽早启动射血分数降低的心衰药物用于治疗射血分数轻度减低型心衰[2]。过去一度认为射血分数保留的心力衰竭(Chronic heart failure present with preserved ejection fraction,HFpEF)是一种以心脏舒张功能不全为主要疾病，而目前认为本病存在表型异质性，其存在多种功能紊乱包括全身促炎状态、心内膜脂肪垫沉积、心脏收缩和舒张储备不足、外周骨骼肌摄氧能力减退、内皮功能紊乱、心房功能不全等。除了SGLT2抑制剂恩格列净降低了心血管死亡或心衰住院的复合终点风险，目前无西药被证明能减少HFpEF患者的病死率。故探索中药治疗HFpEF的远期疗效极具意义。

1 HFpEF的中医治法

无论射血分数如何，心力衰竭患者的症状是类似的，主要表现为呼吸困难和水肿。心衰在中医主要归于“喘证”“水肿”“痰饮”等范畴[3]。《黄帝内经》中对喘证、水肿等心衰症状及体征进行了详细的描述，如《灵枢·水胀》：“水始其也，目窠上微肿……其颈脉动，时咳……足胫肿”，该段描述了水肿伴咳嗽、颈静脉怒张等特点。《素问·逆调论篇》：“夫不得卧，卧之喘者，是水气之客也”，该句描述了平卧则呼吸困难加重的特点，并指出其病机为水气客也，《金匮要略》中也有类似描述：“心水者，其身重而少气，不得卧”。以上的描述与现代医学对心衰的认识相合。当代中医认为心衰证候特征为本虚标实，本虚以气虚常见，常兼阳虚、阴虚，标实以水饮、痰湿、血瘀为主，治疗以补气养阴、温阳利水、活血化痰等治法为主[4]。一项基于前瞻性的流行病学调查发现射血分数降低和射血分数保留心衰中医主要证候要素均为气虚和血瘀,但其阴虚、阳虚的差异有统计学意义，射血分数降低的心力衰竭多见阳虚，而射血分数保留的心力衰竭多见阴虚[5]。不同地区不同医生的理法方药有所不同，但基本辨证思想一致。

1.1 益气养阴法 褚庆民等[6]研究发现，与单纯西药标准治疗比较，合用生脉注射液能明显改善HFpEF气阴两虚证患者纽约心功能分级，并降低BNP、hsCRP水平及等容舒张期时间(IVRT)。生脉注射液的另一项研究也发现其能够改善患者中医症状和E/A、IVRT 等心脏超声检查中舒张功能指标[7]。张颖莉等[8]研究表明由生脉饮加减组成的益心舒胶囊能改善患者纽约心功能分级及中医证候。另一项益心舒胶囊的研究则发现其除了改善HFpEF合并房颤患者的症状外，还能改善心脏舒张功能及促炎状态，具体表现为舒张功能指标改善及患者血清CRP、IL-6、TNF-α水平的降低[9]。孙燕等[10]研究则发现在标准治疗下加用益气养阴方(由黄芪、人参、熟地、五味子组成)除了改善症状，能进一步改善心脏舒张功能，心脏超声结果表明，患者E/e’(左室快速充盈期跨二尖瓣血流速率峰值与舒张早期二尖瓣环水平心肌速率峰值)及LAVI(左房容积指数)均较标准治疗组改善。既往多项研究表明E/e’比值与心室充盈压升高相关性最高，其与左房容积指数是反映心脏舒张功能最重要的两个指标[11-15]。

1.2 益气温阳法 刘泽银等[16]对邓铁涛暖心胶囊的随机双盲对照研究，将80例患者分为治疗组和对照组，在标准西药治疗下给予由红参、熟附子等组成的暖心胶囊治疗9个月，对照组予安慰剂，随访12个月，结果表明暖心胶囊能改善心功能及中医证候，同时治疗组心衰复发入院9例较对照组的17例少，治疗组死亡2例，少于对照组的7例，差异有统计学意义(P<0.05)，该研究样本量较少且为单中心研究，未来仍需更大规模的RCT研究去证实其对病死率及心衰入院率的疗效。杨萍等[17-18]的研究表明，在标准西药治疗基础上加用参附注射液能进一步改善HFpEF患者纽约心功能分级及中医证候积分，同时降低NT-proBNP水平和左房内径(LA)、E/A比值等心脏舒张功能指标，以及血清PⅢP、LN、ALD等心肌纤维化指标。戴金等[19]的研究也表明参附注射液能改善中医证候及BNP水平，同时心脏超声中E/e’比值也明显改善，说明其能改善心脏舒张功能。

1.3 温阳利水法 吴力等[20]的研究表明真武汤联合桂枝茯苓汤能改善高血压合并HFpEF患者中医证候，提高6 min步行距离，降低BNP水平。另一项五苓散的研究也表明其能改善HFpEF患者症状，降低BNP水平，并能改善心脏舒张功能，具体表现为E/e’比值较单纯西药治疗组明显改善[21]。芪苈强心胶囊由黑顺片(附子)、葶苈子、泽泻、黄芪等组成，一项多中心随机安慰剂对照临床试验的结果显示芪苈强心胶囊与其他治疗慢性心衰的西药联合使用能够进一步降低心衰患者心血管复合事件(全因死亡、行心肺复苏、因心衰入院、心衰恶化需要静脉用药、心衰恶化放弃治疗)，但该研究入组病例EF平均值约为31%，故其对HFpEF疗效并不明确[22]。在一项18个RCT共计1404例患者的Meta分析研究中，芪苈强心胶囊在改善HFpEF患者的症状，降低NT-proBNP水平及改善E/e’比值等心脏超声舒张功能指标方面具有一定优势，但缺乏以心衰入院率、病死率为终点事件的研究[23]。

1.4 活血化瘀法 杨林等[24]的研究表明由人参、丹参、三七等中药组成的管通汤能改善HFpEF患者中医证候及运动耐量，降低NT-proBNP水平，提高6 min步行距离。马爱玲等[25]应用由丹参、红花、水蛭组成的舒心活血方治疗HFpEF也得到类似结果。研究报道中有四项通心络胶囊(人参、蝉蜕、蜈蚣、全蝎、水蛭等组成)的研究表明其能改善HFpEF患者心功能，提高生活质量[26-29]。纪红云[30]的研究表明由丹参、川芎、赤芍、三七等组成的丹苓活血化饮方能改善HFpEF患者临床症状、6 min步行试验、NT-proBNP水平及E/e’等舒张功能指标。

2 中药治疗射血分数保留的心力衰竭实验研究

已报道的研究证明冠脉微循环障碍(CMD)是HFpEF重要发病机制之一。在IL-6、TNF-α、sST2等炎症因子刺激下，血管细胞黏附分子(VCAM)和E-选择素在内皮细胞上大量表达，这两者的表达促进了白细胞的活化和内皮下迁移。内皮炎症会导致活性氧ROS的产生，降低微血管附近心肌的NO生物利用度，从而导致NO-cGMP-PKG通路受损，进而导致心肌舒张功能减弱、心肌僵化及心肌肥厚。基于此，有学者指出由黄芪、丹参、三七、降香油组成的中成药能抑制小鼠微血管内皮炎症并激活NO-cGMP-PKG通路，试验组小鼠心肌中CD8+、CD4+T细胞和CD11b/c+单核细胞的浸润明显减轻，治疗后TNF-α、MCP-1、 NF-κB和NLRP3等炎症因子水平也明显降低[31]。

暖心胶囊是邓铁涛创制方，能改善HFpEF患者症状，且有改善患者远期预后的效果。后续的一项基础研究表明暖心胶囊通过直接降低细胞内ROS的产生而改善氧化应激损伤诱导的HFpEF小鼠心功能障碍、心肌细胞损伤和线粒体功能障碍[32]。暖心胶囊通过激活AMPK/PGC-1a信号通路提升H9c2心肌细胞线粒体葡萄糖氧化磷酸化能力从而增加ATP生成，且通过激活AMPK/GNK信号通路抑制线粒体凋亡。

一项大鼠研究显示，用高钠饮食饲养Aahl/SS盐敏感大鼠构建HFpEF大鼠模型，分为中药组、对照组、诺欣妥组各饲养8周，用HE染色观察大鼠心肌细胞及微血管形态，Masson染色观察心肌周围胶原纤维增生情况，Western blot检测VEGF信号通路蛋白；结果表明参附芎泽汤能改善HFpEF大鼠心脏微血管损伤，改善心肌纤维化，减少心肌周围纤维组织生成，其潜在机制可能是通过抑制心肌组织VEGF通路相关蛋白cdc42、p38、MAPKAPK和HSP27等蛋白的表达，改善大鼠心脏微血管障碍，改善心脏舒张功能[33]。

高血压、糖脂代谢紊乱都是导致HFpEF的潜在病因。有研究将实验大鼠分为HFpEF模型组、诺欣妥组、苓桂气化方低剂量、苓桂气化方高剂量组，以及自发性高血压正常对照组、空白对照组，并指出HFpEF模型为自发性高血压大鼠经高糖高脂饲养后腹腔注射胰岛β细胞破坏剂链脲佐菌素(STZ)以形成合并糖脂代谢紊乱HFpEF大鼠模型，并发现诺欣妥组与苓桂气化方组大鼠较正常饲养HFpEF模型组心超E/e’比值明显改善，两组心肌病理切片示心室壁厚度减轻，心肌细胞体积减小，细胞间隙减小，苓桂气化方组ANP、BNP较正常饲养组降低，诺欣妥组仅BNP水平降低，同时指出苓桂气化方能改善高糖高脂饲养HFpEF模型大鼠的糖脂代谢，表现为TC、LDL降低，血糖和血清胰岛素相关指标如 INS、PG、C-P、LEP、GSP水平降低[34]。

3 小结与展望

综上，在标准西药治疗基础上合用中药治疗能进一步改善患者症状，提高心功能。并且能改善心脏超声E/e’等舒张功能指标，以及血清NT-proBNP水平。然而以上研究基本为单中心小样本的随机对照研究，极少有研究设置了盲法。其观察指标以中医证候、心功能分级为主，除了其中一项研究，均无以病死率、因心衰入院为终点的研究。未来需要更大规模、更加规范的RCT研究去证实中药治疗HFpEF的长期疗效。HFpEF研究中症状评分作为首要临床观察指标缺乏客观性，心超指标中E/A比值为定性指标，无法做定量对比，E/e’与左房容积指数更适合作为舒张功能评价的指标。劳力性呼吸困难作为HFpEF患者的主要症状，可以通过心肺运动试验对其运动耐量进行客观评估，未来可以将峰值摄氧量等客观心肺运动试验指标作为临床研究的观察指标。上述研究几乎都是在标准西药治疗基础上合用中药，西药如利尿剂的使用能缓解心衰症状，降低BNP水平，故会干扰研究结果，影响疗效判定。中医药治疗讲究辨证论治，基于个体的症状及体征辨其病因病机，达到理法方药的统一，处方因人而异。而目前的中药临床研究为了达到客观统一，几乎都是以固定方药作为干预措施，故无法完全还原中药治疗的方法。未来应推广更多的真实世界研究。关于中药治疗HFpEF的基础研究极少，上述三项动物及细胞实验提示中药可能通过改善代谢，改善促炎状态从而提升了心脏功能。中药复方成分复杂，很难进行严密的试验，应聚焦于单体成分的研究。有学者指出，高脂饮食及一氧化氮合成酶抑制剂L-NAME共同饲养15周就能出现典型的HFpEF模型，与标准饲养或单纯高脂饮食/L-NAME饲养相比，该“双重打击”模型组小鼠的运动耐量下降更明显(如跑步距离更短)，心超及侵入性检查显示左室充盈压显著升高，肺充血更显著(离体湿、干肺重量更高)，且这些小鼠的射血分数在12个月龄时保持正常；该研究还揭示在HFpEF的动物模型及患者中，IRE1α-XBP1信号通路是减弱的，研究者进一步对小鼠XBP1s进行过表达，发现可以减轻HFpEF，表现为心脏充盈压升高，运动耐量减退及肺充血得到改善，同时该研究发现诱导型一氧化氮合酶驱动的IRE1α-XBP1通路失调是HFpEF中心肌细胞功能障碍的重要机制，若对此通路进行中药干预可能会为HFpEF的治疗提供新思路[35]。