李国臣从肝肾论治免疫性不孕症经验

乔林静，李志新，李国臣，白 杨

(保定市第一中医院，河北 保定 071000)

育龄期女性同居1年以上，有规律性生活，未避孕而未孕的，称为不孕症[1]。世界卫生组织指出，21世纪不孕不育将成为仅次于心脑血管疾病和肿瘤的第三大顽疾[2]。排卵障碍、输卵管因素、子宫因素、宫颈因素、免疫性因素均可导致不孕症，其中免疫性不孕是指因免疫性因素导致的不孕，免疫性不孕症约占不孕症患者的10%～30%[3]。目前已有研究证实，免疫功能异常在不明原因的不孕及复发性流产中起重要作用[4]。

河北省名中医李国臣教授从事临床工作30余年，在治疗不孕不育方面有丰富的临床经验，尤擅治疗免疫性不孕，李国臣教授认为免疫性不孕病机总由肝肾不足，同时外感六淫，瘀、热、湿互结，故治疗应着重补益肝肾，兼理气、化瘀、清热、除湿。

1 免疫性不孕中医病因病机

《素问》记载“正气内存，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚”，正气相对于邪气而言即为机体免疫力，正邪相争引起脏腑阴阳气血失和，冲任胞宫失养，两精难以相搏致不孕，这是古人对人体免疫力最早的认识[5]。“免疫”这一名词最早见于明代《免疫类方》，指的是“免除疫疠”，也就是防治传染病的意思。

不孕症归属中医“无子”“断续”“绝子”“滑胎”等范畴。受孕是复杂的生理过程，须肝肾充足，任脉通调，冲脉旺盛，气血和畅，胞宫按时满溢，才能排卵、受孕。《内经》明确了“肾-天癸-冲任-胞宫轴”理论，肾为先天之本，肾气充足则正气旺盛。古代医家治疗不孕症的代表方如六味地黄汤、毓麟珠、泰山磐石散等亦是补肾代表方，临床应用疗效颇佳，现代药理学研究表明，以上方剂内的大部分药物有调节免疫的作用[6-8]。

2 免疫性不孕西医发病机制

西医将由于免疫性因素所导致的不孕症称为免疫性不孕，分为抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵子抗体等多种因素，其中抗精子抗体最为多见[9]。免疫性不孕的具体发病机制尚未完全明确，目前认为由于女性生殖道炎症，导致局部渗出，免疫细胞进入生殖道，精子抗原吸收增加，使机体对精子抗原产生严重的免疫反应，从而干扰受精[10]。此外，若男性患有尿道炎、睾丸炎等，血睾屏障破坏，精子漏出或者巨噬细胞进入生殖道吞噬精子，激活免疫系统，引起精子自身免疫反应，产生抗精子抗体[11]。

3 本虚标实，分期论治

李教授认为免疫性不孕症病机属本虚标实，以肝肾亏虚为本，以肝郁、血瘀、湿热为标。《医宗金鉴·妇人心法要诀》记载，妇人之病“病多忧忿郁伤情”，女子生性多郁，年久不孕之患者求子心切，情志不舒，思虑无穷，加之家庭社会之压力，肝郁化火，皆难有子[12]。肝气郁结与现代医学的心理应激相似，心理应激反应可干扰下丘脑-垂体-卵巢轴，引起生殖内分泌紊乱，以致不孕[13]。肝为厥阴，所谓厥阴者，两阴交尽，阴尽阳生，为阴中之阳脏，肝火旺者阴阳平衡失调；肝火旺者，又易生风，风火入血分，免疫可呈亢进状态，导致免疫性不孕。中医认为，精血同源，肾精不足，无以化源，致气血亏虚，气虚则血行缓慢而致瘀[14]。肾虚与血瘀并非孤立存在，而是相互依存，肾虚必兼血瘀，血瘀则可加重肾虚[15]。机体感受外界湿热邪毒，或者诊刮、人流导致湿热邪毒蕴结胞宫，难以摄精成孕。故此，本病以肝肾不足为本，肝郁、血瘀、湿热为标，治疗应遵循标本兼顾的原则，在补益肝肾的同时，疏肝解郁，活血化瘀，清利湿热。李国臣认为“调经和种子”是治疗免疫性不孕症的关键，“种子必先调经，经调自易成孕”[16]。

李国臣教授根据月经周期，提出以六味地黄汤加减，分期治疗免疫性不孕。经后期肾阴不足，重在养血滋阴，六味地黄汤加女贞子、墨旱莲、枸杞、龟甲等滋肾固精；经间期重阴转阳，在滋阴的基础上加入理气活血药物以益气活血，促进阴阳转化，六味地黄汤加丹参、红花、桃仁、川芎、鸡血藤、香附、郁金等促进氤氲期阴阳转化；经前期阴消阳长，消耗阴精，治以滋阴扶阳，六味地黄汤加仙茅、淫羊藿、菟丝子、肉苁蓉、杜仲、续断等扶助阳长；行经期重阳转阴，“留得一分瘀浊，影响一分新生”，治以行气活血化瘀，六味地黄汤加山楂、香附、红花、青皮、木香、桃仁、牛膝等祛瘀生新[17-18]。

4 典型病案

蔡某，女，28岁，2020年9月23日初诊，以“结婚5年余，自然流产2次，至今3年未避孕未孕”为主诉。患者2015年结婚，分别于2016年、2017年自然流产1次后至今未避孕未孕，初潮14岁，月经周期35～40 d，经期5 d，月经量中，色黯红，有血块，伴痛经。2019年6月开始月经2～3个月一行，经期5 d，量、色、质同前。刻下见：月经周期第11天，腰酸腹坠，善太息，口干咽燥不欲饮，神清，精神可，寐可，夜尿清频，大便可，舌黯，舌下脉络粗，苔薄，脉细。输卵管造影、性激素六项、妇科彩超及妇科检查未见明显异常。免疫学检查：抗心磷脂抗体(ACA)、子宫内膜抗体(+)、β2GP1 23 RU/ml。男性精液常规检查未见异常。中医诊断：继发性不孕，肝肾亏虚兼血瘀证；月经后期。治法：滋养肝肾、活血化瘀、佐以疏肝理气。处方：熟地黄24 g，丹参、菟丝子、党参、黄芪各20 g，山萸肉、茯苓、山药各12 g，泽泻、丹皮、女贞子、墨旱莲、柴胡、天花粉各9 g，红花、川芎、麦冬各10 g，7剂，水煎服，每日1剂，分2次早晚分服；阿司匹林肠溶片75 mg口服，1次/d；BBT监测排卵；给予心理疏导。

2020年9月30日二诊：患者月经周期第18天，BBT监测无排卵迹象，服药后诸症皆缓，伴少量无色无味白带，舌脉如前。处方：嘱继服上方7剂，余医嘱同前。

2020年10月7日三诊：患者月经周期第25天，BBT监测无排卵迹象，白带量多，质黏稠，呈透明状，偶有腰酸腹坠不适，情绪欠佳，舌黯红，舌下脉络粗，苔薄，脉沉弦。经阴道彩超监测卵泡示：左侧卵巢内见17 mm×14 mm卵泡，内膜厚8 mm，嘱继续监测排卵，指导同房。中药口服，具体方药：熟地黄24 g，丹参20 g，菟丝子、鸡血藤、覆盆子、合欢皮各15 g，山萸肉、茯苓、山药、柴胡各12 g，五灵脂、紫石英、枸杞子、钩藤各10 g，泽泻、丹皮各9 g，7剂，水煎服，每日1剂，分2次早晚分服；阿司匹林肠溶片75 mg口服，1次/d。

2020年10月14日四诊：现月经周期第32天，诉10月11日监测卵泡已排，基础体温升高2 d，轻微乳胀，舌黯，舌下脉络粗，苔薄，脉沉弦。中药口服，具体方药：熟地黄24 g，菟丝子20 g，山萸肉、茯苓、山药各12 g，陈皮、泽泻、丹皮各9 g，桑寄生、覆盆子、续断、淫羊藿、麦冬、砂仁各10 g，12剂，水煎服，每日1剂，分2次早晚分服；12 d后测血HCG；地屈孕酮片10 mg，2次/d，口服；阿司匹林肠溶片75 mg口服，1次/d。

2020年10月26日五诊：患者月经周期第44天，26日查血HCG示：206 mIU/ml，P 16.4 ng/ml。患者诉腹坠，腰酸，分泌物稍多，色黄，无阴道出血，小便可，大便秘结，舌黯红，苔薄白，脉细滑数。治以补肾养血，固冲安胎。处方：党参、黄芪各20 g，白术、黄芩、砂仁、熟地、白芍、苎麻根、续断各10 g，菟丝子、桑寄生各15 g，10剂，水煎服，每日1剂，分2次早晚分服；继续予地屈孕酮片10 mg口服，2次/d；阿司匹林肠溶片75 mg口服，1次/d；密切注意有无阴道出血情况。

2020年11月6日六诊：患者诉偶有恶心及腰酸、胸胀，无腹坠及阴道出血，舌黯，苔薄白，脉细滑数。妇科B超示：子宫增大，其内可见一大小约1.1 cm×0.8 cm孕囊，未见胎芽胎心。血HCG>10000 mIU/ml，P 27.8 ng/ml。免疫学检查：ACA(+)，β2GP1 17 RU/ml。患者诉既往2次自然流产均发生在孕40 d左右，未见胎心及胎芽，故继续予保胎治疗。处方：继服上方10剂；继续予地屈孕酮片10 mg口服，2次/d；阿司匹林肠溶片75 mg口服，1次/d；10 d后复查B超。

2020年11月20日七诊：B超示已见胎心胎芽，无其他不适症状。2021年4月随访，患者已孕7月余，胎儿发育良好。

按：本病患者自然流产2次，继发性不孕3年，属本虚标实之证。患者腰酸腹坠，口干咽燥不欲饮，夜尿清频，是肾阴阳两虚的证候；善太息，舌黯，舌下脉络粗则是气滞血瘀的证候，故辨病为继发性不孕，证属肝肾亏虚兼血瘀。李教授根据四期用药思路，月经后期滋养肝肾、活血化瘀、佐以疏肝理气，排卵期在滋养肝肾的同时着重祛瘀，妊娠期补肾养血，固冲安胎。至孕54 d，B超已见胎心胎芽。说明临床四期论治免疫性不孕效果较好。

5 小 结

六味地黄汤是补益肝肾代表方，《成方便读》云：“此方大补肝脾，真阴不足，精血亏虚等证”[19-20]，古人用补必兼泻邪，邪去补乃得力。六味地黄汤中熟地黄为君药，甘，微温，归肝、肾、心经，具有补肝肾、益阴血的作用。山药、山茱萸、茯苓为臣药；山药，甘，平，归脾、肾、肺经，功擅补脾肺肾，滋阴益气，固精止带；山茱萸，酸，涩，微温，归肝、肾经，补益肝肾；茯苓，甘，淡，平，归心、肺、脾、肾经，健脾宁心，利脾湿以助山药养后天；泽泻、丹皮为佐使药，泽泻清泄肾和膀胱的邪浊，丹皮清泄厥阴、少阳相火[21]。方中补肾中药能够增强下丘脑-垂体-卵巢轴的功能，诱发排卵，并且有研究显示六味地黄汤有增强细胞免疫和体液免疫作用，熟地黄可提高T细胞的增殖能力，促进IL-2的分泌，对体液免疫之抗体有抑制作用，山萸肉可增强免疫功能，治疗抗精子抗体、抗心磷脂抗体、抗子宫内膜抗体等多种免疫性不孕及肝肾不足封闭抗体不足之免疫性复发性流产。六味地黄汤加党参、黄芪扶正祛邪，提高免疫功能，枸杞、菟丝子、续断、女贞子、墨旱莲等补肾药以养先天生殖之本，丹参、鸡血藤、川芎、红花等活血化瘀药扩张血管，改善微循环，抗血栓形成，柴胡、香附、陈皮等理气化滞。同时，联合心理疏导，循循善诱，增强患者信心。排卵期加紫石英、五灵脂等促进卵泡及时排出，增加受孕概率；受孕后予黄芩、砂仁、续断、菟丝子、桑寄生等滋肾安胎。