柴胡桂枝龙骨牡蛎汤加减治疗围绝经期肝郁型失眠30例临床观察

谢雅贞

江苏省太仓市中医医院，江苏 太仓 215400

失眠表现为入睡和维持睡眠的持续困难。约26%的围绝经期妇女患有慢性失眠，对日间功能、生活质量和健康有负面影响[1-4]。睡眠改变是围绝经期的一个关键症状[5]。这个阶段会出现一系列相关的生理改变，如衰老、围绝经期症状如血管舒缩症状、认知差、情绪不良及其它慢性健康问题如腰痛、肌肉骨骼疾病和骨关节炎等。导致围绝经期妇女失眠的机制尚不清楚，其机制是多因素的，包括激素水平变化、过渡期症状如潮热、盗汗和情绪因素以及其它因素如年龄较大、如压力、肥胖、健康状况不佳等[6-8]。目前尚未形成对围绝经期妇女失眠的病因病机的共识，然大多数学者认为本病主要与肝郁有关。在精神因素方面，围绝经期妇女比较敏感，易发生较大的心理和情绪上的变化，引起气血、阴阳的失调，导致肝气郁滞、肝血暗耗、血不荣心以致不寐。有学者[9]对围绝经期失眠患者证素的研究分析指出，肝郁气滞证位居前列学者。本研究旨在通过应用柴胡桂枝龙骨牡蛎汤加减治疗围绝经期肝郁失眠妇女，观察其临床效果，评估对肝郁及睡眠的改善作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2020年12月太仓市中医医院门诊就诊的60例围绝经期失眠女性患者，随机分为试验组、对照组各30例。试验组30例，年龄46～57岁，平均(52.1±4.2)岁；病程5～36个月，平均(15.27±9.73)个月，失眠程度(轻/中/重)：16/9/5。对照组30例，年龄47～57岁，平均(51.5±3.3)岁；病程4～36个月，平均(14.01±8.42)个月，失眠程度(轻/中/重)：15/9/6。两组在年龄、病程、失眠程度方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经太仓市中医医院伦理委员会审查批准。

1.2 诊断标准 参照《中国成人失眠诊断与治疗指南》[10]中失眠症的诊断标准。中医证型诊断标准参照《中医病证诊断疗效标准》[11]中的肝郁型不寐制定。

1.3 纳入标准 均在围绝经期；符合西医失眠症的诊断标准者；符合中医肝郁证辨证者；年龄45～60岁女性；未参加其它药物临床试验的患者；对本研究知情了解，自愿加入者。

1.4 排除标准 原发性失眠及其他继发性失眠者。如环境、精神障碍等相关的失眠；拒绝参加本研究者；有认知功能障碍或有精神疾病者；资料不全或未按照要求服药影响疗效判定者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 给予患者艾司唑仑(山东信谊制药有限公司，生产批号：20151120，规格1 mg/片)，1 mg/次，每天1次，睡前口服。

1.5.2 治疗组 给予柴胡桂枝龙骨牡蛎汤加减治疗，药用：柴胡10 g，陈皮15 g，桂枝10 g，煅龙骨30 g，煅牡蛎30 g，党参15 g，黄芩10 g，白芍15 g，酸枣仁30 g，远志15 g，夜交藤30 g。水煎服，每日1 剂，分2份早晚服用。

1.5.3 疗程 2组均以14 d为1个疗程，连续治疗2个疗程。

1.6 观察指标 比较两组治疗前后绝经综合征症状评定量表(Kupperman)评分[12]、中医各证候积分的变化情况、焦虑自评量表(SAS)评分[13]、抑郁自评量表(SDS)评分[13]、匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)[14]评分、入睡时间、睡眠时间、治疗效果以及血清中白细胞介素 1β(IL-1β)与肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平变化情况。

1.7 疗效评定 标准参照《中药新药临床研究指导原则》[15]拟定。 治愈：睡眠恢复正常，或睡眠时间>6 h，睡眠质量良好，醒后精神饱满；显效：睡眠时间及睡眠深度较前增加，但睡眠时间<6 h；有效：失眠有所减轻，睡眠时间较前有所增加，睡眠总时间仍不足；无效：症状改善不明显。

1.8 统计学方法 采用 SPSS 21.0 进行数据处理，计量资料采用t检验，计数资料采用卡方检验，等级资料进行秩和检验，检验水平α=0.05。P<0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较 试验组痊愈 10例，显效 11例，有效 7例，无效 2例，总有效率 93.3% ；对照组痊愈5 例，显效 10例，有效 9例，无效 6例，总有效率80.0%，两组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组治疗前后中医证候积分比较 治疗前，两组中医证候积分比较，差异无统计学意义 (P>0.05)。治疗后，两组中医证候积分较治疗前明显降低 (P<0.05)；试验组较对照组降低更明显 (P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后中医证候积分比较表 (分，

2.3 两组治疗前后Kupperman评分、SAS和SDS评分结果比较 治疗前，两组Kupperman评分、SAS和SDS评分比较，差异无统计学意义 (P>0.05)。治疗后，两组Kupperman评分、SAS和SDS评分较治疗前明显降低,差异有统计学意义 (P<0.05)；试验组较对照组降低更明显,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后Kupperman、SAS和SDS评分结果比较表

2.4 两组PSQI评分、入睡时间和夜间睡眠时间结果比较 治疗前，两组PSQI评分、入睡时间和夜间睡眠时间比较，差异无统计学意义 (P>0.05)。治疗后，两组PSQI评分、入睡时间较治疗前明显降低，夜间睡眠时间较治疗前明显增加,差异有统计学意义(P<0.05)；试验组较对照组效果更明显,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组在治疗前后PSQI、入睡时间和夜间睡眠时间改变情况比较表

2.5 两组治疗前后IL-1β、TNF-α结果比较 治疗前，两组血清IL-1β、TNF-α比较，差异无统计学意义 (P>0.05)。治疗后，两组血清IL-1β、TNF-α较治疗前明显降低,差异有统计学意义(P<0.05)；试验组较对照组降低更明显,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后血清中IL-1β与TNF-α水平比较表

3 讨 论

睡眠改变是围绝经期的一个关键症状。围绝经期失眠会带来生活质量差、工作效率降低、焦虑、抑郁和心血管疾病等多种不良影响[16-17]。失眠属中医学“不寐”范畴。《难经》中最早出现不寐之名。《难经》曰：“老人卧而不寐，少壮寐而不寐者，何也……老人血气衰……故昼日不能精，夜不得寐也。”目前围绝经期妇女失眠病因病机尚未形成共识，需进一步深入研究。然大多数学者认为本病主要由七情、劳倦引起。《金匮要略》指出：“妇人之病，因虚、积冷、结气。”认为“结气”是引起妇人病的最主要原因。妇人易七情内伤，情志所伤可使病情恶化或反复。女子七情内伤的另一个特点，反映在女性一生各个不同的生理阶段，因特殊内环境的差异，在病因作用下更易发生情志异常。女性在围绝经期具有特殊的生理心理状态，这个时期的很多女性具有情绪容易波动、心理脆弱敏感等特殊的人格特征。另外，由于工作、生活等压力的增加，女性更容易出现心理冲突，出现精神紧张、焦虑、抑郁等不良情绪，诱发女性身心疾病。另外，围绝经期女性特殊的生理状态亦会引起失眠，病位主要在肝、肾。《灵枢·五音五味》：“今妇人之生，有余于气，不足于血。”肾为阴血亏虚之主脏。《素问·上古天真论》曰：“七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭……。”《灵枢·营卫生会》曰：“老壮不同气……壮者之气血盛……老者之气血衰……”。《灵枢·天年》曰：“四十岁……，荣华颓落，发颇斑白，平盛不摇……；五十岁，肝气始衰……。”说明妇女在围绝经期，随着病程发展，机体脏腑组织日益萎缩，阴液亏损进一步加重，肾精亏乏更甚，水不涵木致肝体失养，失于疏泄，肝郁更重，加之肌体日益衰老，力不从心，所愿不遂，情志不畅，郁闷于内，致肝郁更重，阴阳气血失衡，以致脏腑功能失和、心神不安而致失眠。

目前西医治疗失眠主要采用艾司唑仑等药物，但因其只短期内对改善失眠有一定的疗效，不能彻底治愈失眠，均以缓解症状为主，且长期服用此类药物可产生戒断反应等不良作用，尚不能解决围绝经期妇女失眠的临床问题，在应用中受到一定程度的限制，因此，研究疗效满意、副作用小、安全可靠的治疗围绝经期失眠的中医药治疗方法十分必要。

中医药在围绝经期失眠防治方面具有天然药物的特色及辨证施治的优势。本研究表明，采用柴胡桂枝龙骨牡蛎汤加减治疗后，试验组中医证候积分、SAS、SDS指标数值均下降，试验组以上指标均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，表明应用柴胡桂枝龙骨牡蛎汤加减治疗围绝经期肝郁失眠女性患者，临床疗效显著，患者焦虑、抑郁情绪及睡眠质量改善明显。方中柴胡归肝、胆经，具有疏肝解郁的功效。桂枝辛、甘，温，可入心经，具有温通血脉及利肝作用。《本草备要》言其：“桂能平肝。”提示桂枝能利肝气。把桂枝归为肝经，可调肝平风。龙骨、牡蛎入肝、胆经，具有重镇安神的功效；白芍归肝、脾经，具有养血、柔肝、平阳的作用。党参归肺脾经，可补气、生津、养血；黄芩可归心经，清热燥湿，与柴胡配伍，和解少阳，清泄少阳之热邪。酸枣仁入心、脾、肝、胆经，具有补肝、宁心、安神的功效。远志可入心经，益智安神。夜交藤入心、脾、肾、肝经，养心、安神。与酸枣仁配伍，可滋心阴，宁心神；陈皮可入脾胃经，具有理气健脾调中功效。东垣曰：“夫人以脾胃为主，而治病以调气为先，如欲调气健脾者，橘皮之功居其首焉。”柴胡桂枝龙骨牡蛎汤加减具有疏肝解郁，养心安神的良好疗效。

现代药理研究表明，柴胡可抗抑郁、调节神经内分泌系统[18]；桂枝可镇静、抗焦虑[19]；龙骨可减少入睡时间，增加睡眠时间，具有明显的抗抑郁及镇静安神的作用[20]；白芍具有镇静功效[21]；党参对神经系统有镇静、催眠的作用[22]；黄芩中的黄酮类可抗抑郁、抗焦虑及镇静催眠[23-24]；远志中的皂苷类化合物的抗抑郁作用显著[25]；夜交藤的提取物具有催眠作用，可使入睡时间缩短[26]。

另外，研究结果表明，治疗后试验组血清中IL-1β、TNF-α水平均低于对照组(P<0.05)。有研究[27-28]表明，IL-1β、TNF-α作为免疫调节因子在长期的肝郁状态下可持续升高，睡眠可被过高的IL-1β、TNF-α所抑制。IL-1β、TNF-α可诱导产生某些神经毒性分子，影响认知功能，并导致记忆力下降，因此，考虑肝郁所致失眠与IL-1β、TNF-α有密切的关系。研究证实，IL-1β、TNF-α在肝郁大鼠及肝郁人群体内的含量升高，应用疏肝解郁药物可使IL-1β、TNF-α含量降低[29-30]。国内外研究均发现，无睡眠障碍组IL-1β、TNF-α含量低于非器质性失眠组[27,31]。说明柴胡桂枝龙骨牡蛎汤加减可明显降低围绝经期肝郁失眠女性患者体内的IL-1β、TNF-α，缓解肝郁症状，改善睡眠。神经-内分泌-免疫网络中IL-1β、TNF-α是其中的重要枢纽因子，考虑肝郁可能通过该网络导致 IL-1β、TNF-α异常升高，因此在围绝经期女性中医辨证中， IL-1β、TNF-α可作为临床参考指标之一，量化中医病证的研究。

综上所述，柴胡桂枝龙骨牡蛎汤加减治疗围绝经期肝郁型女性失眠临床疗效较好，可明显改善患者睡眠质量，且充分体现了中医简、便、验、廉的特色和优势，中药剂型也可多样化，患者普遍容易接受，具有良好的临床应用价值，值得临床推广使用。但由于本研究所纳入的病例样本量偏小，且未对治疗后的患者进行长期随访，希望在今后的研究中有更多的人群能够纳入进来，延长对患者夜间睡眠的随访周期，对数据进一步完善分析。