氢吗啡酮经皮下自控镇痛泵治疗重度胰腺癌痛伴肠梗阻患者1例

姜雪燕 陈 圆 田晓燕 朱贲贲 付 荣 冷 晶▲

1.内蒙古医科大学附属人民医院 内蒙古 自治区肿瘤医院药剂科，内蒙 古呼和浩特 010020；2.内蒙古医科大学附属人民医院 内蒙古自治区肿瘤医院检验科，内蒙古 呼和浩特 010020

疼痛是癌症患者最常见和难以忍受的症状之一，癌症疼痛会给患者造成极大的身心痛苦，是导致抑郁和病死等不良结局的高风险因素。初诊癌症患者的疼痛发生率约为25%，而晚期癌症患者的疼痛发生率可达60%～80%，其中1/3的患者为重度疼痛[1]。肠梗阻是恶性肿瘤常见的并发症之一，尤其是消化系统恶性肿瘤，为恶性肿瘤广泛转移或种植引起，镇痛药物治疗仍是目前控制恶性肠梗阻患者疼痛的主要手段，阿片类药物是治疗癌痛的首选药物，但因阿片类镇痛药物常见的不良反应有恶心、呕吐及抑制胃肠蠕动等，会加重肠梗阻，导致止痛治疗不充分，使患者饱受疼痛困扰，严重影响疾病末期患者的生活质量[2]，这也是困扰临床医生的一个难题。本文结合临床药师参与的1例胰腺癌痛合并肠梗阻患者镇痛治疗的病例，探讨此类难治性癌痛患者有效、安全的镇痛方案。

1 病例资料

患者，男，64岁，主因“确诊胰腺癌1年余，腹胀腹痛1周”入内蒙古自治区肿瘤医院。患者自2020年7月1日无明显诱因出现右上腹疼痛，就诊于当地医院，腹部CT示：胰尾部占位，考虑恶性病变，胰腺癌可能；病变后方脾动脉狭窄，脾静脉闭塞，考虑血管受累；肝门区、腹腔及腹膜后多发淋巴结，部分饱满，考虑淋巴结转移；肝脏增大，肝脏多发转移瘤。病变局部与邻近左肾分界欠清，受累不除外。自2020年7月22日开始行一线化疗6周期，具体：白蛋白紫杉醇200 mg，d1、8+吉西他滨1.2 g，d1、8，q21d，同时联合卡瑞利珠单抗200 mg，d1，q21d免疫治疗。2020年12月18日在原化疗+免疫治疗基础上，联合阿帕替尼250 mg qd抗血管靶向治疗。患者因腹部胀痛使用3月余可待因片，30 mg/次，bid，止痛效果不佳。2021年8月15日患者受凉后出现腹胀，继发剧烈腹痛，曾使用芬太尼透皮贴剂，4.2 mg，外用，q72h，治疗后症状无改善，现就诊我院拟中西医结合治疗。

入院查体：美国东部肿瘤协作组评分（eastern cooperative oncology group，ECOG）：3级，表情痛苦，强迫右侧卧位，上腹部疼痛明显，呈胀痛，数字评价量表（numerical rating scale，NRS）：7分。周身皮肤黏膜黄染，可见肝脏及蜘蛛痣，无异常出血点，双肺呼吸音清，无干、湿啰音，叩诊清音，肺下界上移，腹型膨隆，质韧，全腹弥漫压痛，无反跳痛，因患者不配合，腹部触诊不满意，肝大，约右肋下3 cm，剑突下未及，移动性浊音阳性，肠鸣音减弱，双下肢凹陷性水肿。

辅助检查：2021年8月6日 与2021年5月14日腹部CT比较：①胰尾部癌灶，侵犯结肠脾曲、脾脏、左侧肾上腺及左肾，继发脾梗死，较前无显著变化；②肝脏多发转移瘤，病灶较前增多、增大；③肝胃间隙、腹主动脉旁多发转移淋巴结，部分较前增大；④胆囊切除术后改变；⑤腹盆腔积液，较前为新发。

临床诊断：①胰尾恶性肿瘤Ⅳ期，肝部继发性恶性肿瘤；②腹水（原因待查）；③完全性肠梗阻；④癌性疼痛；⑤梗阻性黄疸；⑥高血压病1级（高危）；⑦陈旧性脑梗死；⑧胆囊切除术后状态。

疼痛评估：患者诊断明确为胰尾恶性肿瘤引起的重度癌痛，完全肠梗阻加重疼痛。疼痛部位：腹部；疼痛性质：胀痛；NRS：7分，爆发痛2～3次/d。

2 镇痛治疗

患者入院前镇痛治疗史：磷酸可待因片（国药集团有限公司，国药准字H20201002，规格：15 mg/片），30 mg/次，po，bid（2021年5月1日至2021年8月6日）；芬太尼透皮贴剂（河南羚锐制药股份有限公司，国药准字J20110043，25 μg/h，规格：4.2 mg/贴），4.2 mg/次，外用，q72h（2021年8月7日至2021年8月17日）。入院后行疼痛综合评估，NRS：7分，爆发痛2～3次/d。因患者疼痛加重，疼痛控制不佳且出现肠梗阻征象，为快速有效地控制癌痛，同时计划重新滴定，临床药师建议将芬太尼透皮贴剂改为氢吗啡酮患者自控皮下镇痛（patient controlled subcutaneous analgesia，PCSA）技术治疗。因此选择镇痛方案为：氢吗啡酮注射液（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20120100，规格：2 ml∶2 mg）16 mg+9%氯化钠注射液32 ml，PCSA，首泵计算氢吗啡酮注射液剂量约为8 mg/d，背景剂量为0.33 mg/h，锁定时间为15 min，单次追加剂量0.66 mg。镇痛治疗第1天：24 h内手动2次，NRS评分5～6分，一天使用总剂量为9.33 mg，夜间睡眠受影响，镇痛效果不佳，于是镇痛治疗第2天调整电子泵，背景持续量为0.55 mg/h，锁定时间15 min，24 h内手动1次，NRS评分3～4分，夜间睡眠受影响，但疼痛有所缓解，后续保持此参数，行PCSA镇痛连续3 d。患者在该参数下的镇痛效果显示，其疼痛控制良好，镇痛治疗第5天，NRS评分1～2分，24 h内爆发痛1次，持续6～15 min，经追加设定参数剂量快速缓解疼痛，且无明显不良反应。根据该剂量换算成等效芬太尼透皮贴剂量，约为8.4 mg，外用，q72h。该患者入院时的急性疼痛通过氢吗啡酮PSCA泵控制效果佳，且通过滴定确定了该患者使用芬太尼透皮贴剂的有效剂量，有效控制疼痛，为方便居家镇痛治疗，出院后嘱患者按照此方式使用芬太尼透皮贴剂。

其他治疗：患者出现便秘情况，3～4 d/次，给予乳果糖口服液（北京韩美药品有限公司，国药准字H20065730，规格：15 ml/袋），30 ml/次，qd。效果佳，能达到1～2 d/次。

出院随访：出院1周电话随访患者，疼痛控制良好，静息状态下NRS评分1～2分，无爆发痛，嘱患者若疼痛控制不佳，随时去医院进行药物剂量调整。

3 讨论

胰腺位于腹腔神经丛的前面，肿瘤会压迫或侵入神经，引起严重疼痛，导致被动体位、便秘、恶心呕吐，使患者极为痛苦，由于肿瘤对神经的侵入，腹腔神经丛的完整性遭到破坏，疼痛剧烈，且时有爆发痛的出现，迫切需要缓解疼痛[3]。

3.1 给药方式的选择

依据《晚期癌症患者合并肠梗阻治疗的专家共识》[4]。患者合并恶性肠梗阻时，多合并呕吐，口服药物吸收不稳定，所以此时口服途径不再作为首选给药途径。不完全肠梗阻时，可选口服途径给药，需同时处方缓泻剂和胃肠动力药；一旦诊断为完全性肠梗阻，应采用除口服以外的给药途径，如持续自控镇痛泵入、注射器泵皮下持续给药（无条件时可采用间断皮下注射代替）、贴剂、肛塞等，给药途径的选择要兼顾患者病情需要、经济能力、给药安全性及便捷性等诸多方面，目前国外多采用持续皮下给药方式[5]。该患者确诊为完全性肠梗阻，因此选择皮下自控镇痛泵，其优点是可以兼顾该患者不能口服的问题，较静脉自控泵相比，其不受血管条件限制，可选择的皮下穿刺部位多[6]，且较贴剂等外用方式可更加快速地达到止痛效果[7]。因此，该患者选用皮下自控镇痛泵给药方式较合理。

3.2 选药的合理性

《晚期癌症患者合并肠梗阻治疗的专家共识》[4]推荐阿片类药物仍是恶性肠梗阻患者疼痛时的首选止痛药物，对持续性疼痛及绞痛均有效，常见的阿片类药物有吗啡、氢吗啡酮、羟考酮等。氢吗啡酮化学结构上与吗啡类似，所不同的是其具有6位酮基基团和7、8位上的氢化双键，这些微小的差别使得其镇痛作用是吗啡的5～10倍且更易透过血脑屏障来发挥镇痛作用[8]；与经典止痛药-吗啡相比，氢吗啡酮代谢不产生会加重肾功能损伤并导致呼吸抑制的吗啡-6-葡糖苷酸（morphine-6-glucuronide，M6G）[9-10]，因此，氢吗啡酮相对比较安全；氢吗啡酮皮下注射的平均生物利用度是静脉注射的78%，由于其脂溶性比吗啡高10倍，故比吗啡更适合皮下注射[11]。因此选择氢吗啡酮皮下自控泵给药选药合理。

3.3 给药剂量的滴定和维持

根据患者的止痛药物用药史，依据《北京市癌症疼痛管理规范（2017年版）》与《癌症疼痛诊疗上海专家共识（2017年版）》[12-13]中“芬太尼透皮贴剂25 μg/h，持续1周或更长时间”为阿片耐受患者，可判定该患者为阿片耐受患者。根据盐酸氢吗啡酮注射液说明书及《疼痛药物治疗的药学监护》[14]，芬太尼透皮贴剂，4.2 mg，外用，q72h等效剂量换算相当于6 mg/d氢吗啡酮注射液，备2 mg的追加剂量。镇痛方案为：氢吗啡酮注射液16 mg+9%氯化钠注射液32 ml，PCSA，首泵计算氢吗啡酮注射液剂量约为8 mg/d，背景剂量为0.33 mg/h，锁定时间为15 min，单次追加剂量0.66 mg。镇痛治疗第1天：24 h内爆发痛2次，NRS评分5～6分，一天总剂量为9.33 mg，夜间睡眠受影响，镇痛效果不佳，依据《癌症疼痛诊疗规范（2011年版）》滴定过程NRS评分为4～6分，剂量需增加25%～50%，于是镇痛治疗第2天调整电子泵，背景持续量0.55 mg/h，锁定时间15 min，单次追加剂量1.1 mg，24 h内手动1次，一天总剂量为14.3 mg，NRS评分3～4分，疼痛有所缓解，降至轻中度疼痛。按照此剂量持续镇痛，患者在该参数下的镇痛效果显示：疼痛控制良好，镇痛治疗第5天，NRS评分1～2分，24 h内爆发痛1次，持续6～15 min，经追加设定参数剂量快速缓解疼痛至轻度疼痛，且无明显不良反应。

4 总结

氢吗啡酮是一种纯μ阿片类受体激动剂，因其独特的化学结构较吗啡有更多的优势[15]，就有研究表明[16]，氢吗啡酮的镇痛作用为吗啡的8.5倍。一项系统评价结果显示[17]，氢吗啡酮与吗啡和羟考酮的不良反应相似，但患者对氢吗啡酮的不良反应耐受性优于吗啡和羟考酮。因此，氢吗啡酮无论从镇痛作用强度还是不良反应方面都是最优选择。PCSA能够降低对静脉血管的刺激，可选择的注射部位较多，提高患者舒适度，同时降低医护人员的工作负担，提高患者的满意度[18-19]，较传统给药方式镇痛效果好。孙建海等[20]研究结果显示，比较PCSA与传统给药途径镇痛治疗后第1、3天的疼痛评分，PCSA组明显低于传统药物镇痛组，且PCSA组不良反应发生率低于传统药物镇痛组。此外，一项回顾性研究[21]比较PCSA前、PCSA后4 h和PCSA停止时的NRS评分，氢吗啡酮组4 h后平均降低2～3分，提示PCSA能快速达到理想的镇痛效果。因此，临床药师通过参与此例重度胰腺癌痛伴肠梗阻患者使用盐酸氢吗啡酮注射液PCSA滴定的治疗过程，既在短时间内快速地控制疼痛，又确定了控制疼痛最佳有效的剂量，同时还避免了阿片类药物引起的肠梗阻加重，获得较满意的治疗效果，体现了临床药师在治疗难治性癌痛中的重要价值。