烯烃区域选择性氢二氟烷基化反应的研究进展

张 颖,廖 玲,胡小思,周 剑,余金生

（华东师范大学 化学与分子工程学院 上海市绿色化学与化工过程绿色化重点实验室,上海 200062）

0 引言

由于氟原子独特的性质,在有机化合物中选择性引入氟原子或含氟基团往往会改变其理化性质,以及改善其生理活性,如代谢稳定性、亲脂性、膜通透性、结合亲和力和生物利用度等[1],从而成为一种开发新药和改善已有药物效能的有效策略[2].在众多含氟基团中,二氟烷基(-CF2R)是一类重要的

结构单元.例如,二氟甲基(-CF2H)不仅是一类代谢稳定性较好的亲脂性氢键给体,还可作为羟基、巯基和甲氧基等的生物电子等排体[3];二氟烷基的吸电子效应还会影响分子相邻官能团的性质[1].因此,高效高选择性地构建结构多样性的二氟烷基化合物,有望助力含氟药物的发现,对新药研发具有重要意义.

烯烃的区域选择性氢二氟烷基化反应是选择性引入二氟烷基结构单元的有效方法之一[4-7],在合成化学和药物研发中广受青睐.这一方面得益于烯烃作为一类基础化工原料廉价易得、来源丰富且富于结构多样性的特点;另一方面在于当使用非对称的烯烃时可以通过反应条件的选择来控制其区域选择性,从而获得直链状或类球形的二氟烷基产物.如图1所示,反马氏加成反应得到的是直链状的线形二氟烷基分子,而马氏加成则得到化学形状空间完全不同的类球形的支链二氟烷基化合物.此外,在药物研究中,选择性地合成具有不同形状的分子对药物表型筛选及药物研发具有重要作用,这是因为分子形状与药物分子活性和性质之间有着密切关系[8-9].因此,发展高效高区域选择性的烯烃氢二氟烷基化反应,可多样性合成直链和支链型二氟烷基化产物,将为含氟新药的开发提供新的技术支撑和可能.鉴于其重要应用价值,烯烃氢二氟烷基化反应近几十年来得到了广泛研究[4-7],发展了包括反马氏和马氏区域选择性在内的系列新反应,构建了结构多样性的高附加值二氟烷基化合物.尽管该领域取得了显著进展,但截至目前,尚没有全面的综述文章对其进行总结和介绍,而仅有几篇氟烷基化反应相关的综述包含了极少数的早期报道[4-7].鉴于此,同时考虑到近年来烯烃区域选择性氢二氟烷基化反应的迅猛发展,我们认为有必要对其最新研究进展进行全面总结,这将为相关研究人员提供一些参考和启示,为相关新反应、新二氟烷基试剂和新催化策略的设计开发提供一些可能思路.以下将根据烯烃氢二氟烷基化反应加成的选择性, 从反马氏和马氏区域选择性分别介绍最新的研究进展.

图1 烯烃氢氟烷基化反应的区域选择性Fig.1 Regioselectivity of alkene hydrodifluoroalkylations

1 反马氏区域选择性的氢二氟烷基化反应

反马氏区域选择性的烯烃氢二氟烷基化反应是合成直线形二氟烷基化合物的有效方法之一.过去30年在化学家们的努力下,该方法取得了长足发展,一系列高效高选择性的烯烃氢二氟烷基化反应相继被报道.如图2所示,已知方法主要是利用光氧化还原催化或外加氧化剂等策略使二氟烷基化试剂通过单电子转移生成活性的二氟烷基自由基物种,随后被烯烃捕获生成烷基自由基,进一步与反应体系中的氢给体反应生成目标氢二氟烷基化产物.下面将从光氧化还原催化、氧化剂促进和过渡金属催化等形成二氟烷基自由基的方式,分别对相关研究进展进行简要介绍.

图2 实现反马氏区域选择性烯烃氢二氟烷基化的主要策略Fig.2 Synthetic strategies for anti-Markovnikov regioselective alkene hydrodifluoroalkylations

1.1 光氧化还原催化的氢二氟烷基化反应

1993年,胡昌明课题组[10]利用20 mol%(摩尔百分比,下同)的CrCl3·6H2O和1.5当量铁粉组成的双金属氧化还原催化体系,实现了丙烯酸酯、甲基乙烯基酮和丙烯腈等缺电子烯烃1与二溴二氟甲烷(CF2Br2)的反马氏区域选择性氢二氟溴甲基化反应,以18%～80%的产率获得了直链加成的β-溴二氟甲基取代的酯、酮和腈类化合物2(图3式1).尽管准确机理尚不清楚,但作者通过对照实验推测,原位生成的CrⅡ物种可能是反应的引发剂.2004年,Fuchigami课题组[11]通过紫外光照射,发展了烷基或芳基烯烃3与苯硒基二氟乙酸乙酯4的氢二氟乙酸乙酯化反应.但可能由于紫外光能量过高导致生成了过度光解的烯烃副产物,最终仅以最高45%的产率获得二氟烷基酯5(图3式2).随后,卿凤翎课题组[12]利用偶氮二异丁腈(azobisisobutyronitrile,AIBN)作为自由基引发剂,三丁基锡氢作为氢源,报道了苯乙烯与苯硒基二氟烷基试剂6的氢二氟烷基化反应,以72%的产率生成目标产物7 (图3式3).

图3 早期报道的反马氏烯烃氢二氟烷基化反应Fig.3 Early reports on anti-Markovnikov regioselective alkene hydrodifluoroalkylations

虽然早期化学家们对烯烃的反马氏区域选择性氢二氟烷基化反应进行了一些初步探索,但普遍存在反应条件较苛刻(如需当量金属试剂、高温或紫外光照等)、底物官能团兼容性较差及副反应较多等问题,导致反应底物普适性往往非常有限且产率通常不高.近年来,随着可见光催化及二氟烷基化试剂的蓬勃发展, 烯烃的反马氏氢二氟烷基化反应取得了较大进展.2014年,Cho课题组[13]使用1 mol%fac-[Ir(ppy)3]为催化剂、溴二氟乙酸乙酯(BrCF2CO2Et)为二氟烷基化试剂,在7 W蓝光照射下实现了单取代非活化烯烃3的反马氏氢二氟乙酸乙酯化反应,以33%～90%的产率获得烷基取代的α,α-二氟乙酸酯5(图4式1).由于反应中形成的二氟烷基自由基中间体可能会攫取二氟烷基试剂的溴原子,或被氧化为相应的碳正离子,从而生成副产物,导致一些底物产率不高.随后,Dolbier课题组[14]也利用可见光氧化还原催化研究了缺电子烯烃1与二氟烷基磺酰氯8的氢二氟烷基化反应.发现在26 W节能灯(compact fluorescent lamps,CFL)作用下,以0.5 mol%fac-[Ir(ppy)3]为催化剂,2当量的硅烷(TMS)3SiH为还原剂和氢源,反应能以22%～100%的产率生成β-二氟烷基取代的酰胺、酯、酮、砜及磷酸酯类化合物9(图4式2).

图4 fac-[Ir(ppy)3]催化的烯烃反马氏区域选择性氢二氟烷基化反应Fig.4 Anti-Markovnikov regioselective alkene hydrodifluoroalkylations catalyzed by fac-[Ir(ppy)3]

2015年,卿凤翎课题组[15]结合有机光催化剂Eosin Y和可见光作用,实现了单或二取代非活化烯烃10与二溴二氟甲烷(CF2Br2)的氢二氟溴甲基化反应,以41%～90%的产率获得二氟溴甲基取代的烷烃11(图5式1).随后,李桂根和程旭课题组[16]利用现场生成的苯硫基自由基作为催化剂,Hantzsch酯作为氢源和单电子供体,在蓝光作用下,实现了单或二取代烯烃10与α-溴二氟乙酰胺12的氢二氟乙酰胺化反应,以51% ～ 85%的产率获得目标的烷基取代的α,α-二氟酰胺衍生物13(图5式2).这两种方法分别利用Eosin Y的氧化电势较低或反应体系中无须光催化剂还原再生的特点,有效避免了烷基自由基被过度氧化的副反应.

图5 烯烃与二溴二氟甲烷或溴代二氟乙酰胺12的反马氏氢二氟烷基化反应Fig.5 Anti-Markovnikov regioselective alkene hydrodifluoroalkylations with CF2Br2 or 12

2018年,Jui课题组[17]首次通过单电子还原促进三氟甲基芳烃碳-氟(C-F)键断裂产生二氟苄基自由基的策略,实现了含吸电子取代基的非活化三氟甲基芳烃14与非活化烯烃15的反马氏氢二氟芳基化反应.使用10 mol%的有机光催化剂PTH和环己基硫醇,在3当量甲酸钠和蓝光照射下,反应能以11%～87%的产率获得二氟烷基取代的芳烃化合物16(图6式1).然而,由于催化剂的还原电势不足以还原不含吸电子取代基的非活化三氟甲基芳烃,导致该体系底物范围存在较大局限性.为解决这一问题,Vogt等[18]随后通过使用激发态寿命更长的有机光催化剂18,并且提高反应温度的方法,成功发展了不含吸电子取代基的非活化三氟甲基芳烃与烯烃的氢二氟烷基化反应(图6式2).

图6 光氧化还原催化三氟甲基芳烃与非活化烯烃的反马氏氢二氟烷基化反应Fig.6 Anti-Markovnikov regioselective hydrodifluoroalkylations of unactivated alkenes with ArCF3 by photoredox catalysis

随后,Molander课题组[19]利用20 mol%的二芳基酮21与环己基硫醇催化体系,在可见光和3当量甲酸钠作用下,通过三氟乙酸酯20 C-F键的选择性活化,实现了非活化烯烃的氢二氟烷基化反应,区域选择性地以中等到优秀的产率获得各种直链型烷基取代的α,α-二氟羧酸酯22(图7式1).进一步研究发现,在反应体系中额外添加20 mol%Lewis酸Zn(OTf)2,可实现更具挑战性的三氟乙酰胺C-F键的选择性断裂.基于该协同活化策略,发展了烯烃与三氟乙酰胺23的反马氏区域选择性氢二氟乙酰胺化反应(图7式2).

图7 光氧化还原催化三氟乙酸酯或乙酰胺与非活化烯烃的反马氏氢二氟烷基化反应Fig.7 Anti-Markovnikov regioselective hydrodifluoroalkylations of unactivated alkenes with trifluoroacetates and trifluoroacetamides by photoredox catalysis

最近,Martin课题组[20]利用卤原子和氢原子转移协同作用,发展了烯烃与二氟溴烷烃25的反马氏氢二氟烷基化反应(图8).以1 mol%有机光催化剂4-CzlPN和4 mol%金刚烷硫醇(Ad SH)为催化剂,在2当量二异丙基乙基胺(diisopropylethylamine,DIPEA)和蓝光照射下,一系列非活化烯烃均能高效转化成相应的烷基取代的二氟烷烃26.

图8 卤原子和氢原子转移协同实现的非活化烯烃的反马氏氢二氟烷基化反应Fig.8 Anti-Markovnikov alkene hydrodifluoroalkylations by a cooperative interplay of XAT and HAT

同时,张新刚课题组[21]发现在无催化剂条件下,仅利用12 W蓝光照射,通过烷基锆茂化合物27光解形成可用于单电子转移的锆(Ⅲ)物种ZrⅢCp2Cl,可实现烷基或硅基取代的非活化烯烃与二氟烷基碘或溴化物28的反马氏区域选择性氢二氟烷基化反应,以良好的产率获得富有结构多样性的二氟烷基化合物29(图9).温和的反应条件、易进行克级规模合成及产物可多样性转化成其他二氟烷基分子等很好地体现了该方法在制备二氟烷基化合物中的实用性.

图9 无催化剂条件下可见光促进的非活化烯烃的反马氏氢二氟烷基化反应Fig.9 Anti-Markovnikov alkene hydrodifluoroalkylations under visible-light irradiation without a catalyst

谢劲课题组[22]使用10 mol%Mn2(CO)10和10 mol%双膦配体为催化剂前体,1.5当量(TMS)3SiH为氢源,在可见光诱导下,实现了多种溴代二氟烷基化试剂30与系列末端或非末端烯烃31的氢二氟烷基化反应(图10).实验和理论计算研究表明,双齿膦配体能够提高光诱导产生的锰金属自由基的稳定性和活性,从而显著加速反应过程.反应的机理目前还不是很明确,可能是由配体稳定的锰金属自由基与硅氢烷通过氢原子转移反应(hydrogen atom transfer,HAT)启动,或与溴代二氟烷基化试剂通过溴原子转移反应(bromine atom transfer,BAT)启动生成二氟烷基自由基.

图10 光诱导锰催化烯烃的反马氏区域选择性氢二氟烷(甲)基化反应Fig.10 Photoinduced Mn-catalyzed anti-Markovnikov regioselective alkene hydrodifluoro(methyl)alkylations

伴随着烯烃的各种反马氏氢二氟烷基化反应的不断发展,可见光诱导的烯烃反马氏氢二氟甲基化反应近年来也取得了明显进展.卿凤翎课题组[23]设计发展了一类二氟溴甲基鏻盐[Ph3PCF2Br]+Br－33作为二氟甲基试剂,并利用其实现了可见光氧化还原催化下烷基烯烃10的反马氏氢二氟甲基化反应,高效获得了系列直链型二氟甲基烷烃34 (图11式1).同一年,同样利用可见光氧化还原催化策略,Dolbier课题组[14]报道了缺电子烯烃1与二氟甲基亚磺酰氯35的氢二氟甲基化反应(图11式2).

肖吉昌课题组[24]利用二氟甲基鏻盐[Ph3PCF2H]+Br－37为二氟甲基化试剂,结合26 W节能灯照射,以Hantzsch酯作为单电子还原试剂促进二氟甲基自由基的生成,并添加二苯基二氢硅烷共同作为氢源,在4当量碳酸氢钠作用下,实现了烷基烯烃或烯基砜等烯烃3的氢二氟甲基化反应(图11式3).2022年,陈祥雨与汪志祥课题组[25]利用二氟甲基鏻碘盐[Ph3PCF2H]+I－(39)为二氟甲基化试剂,实现了可见光诱导的单取代烯烃3的氢二氟甲基化反应(图11式4).值得一提的是,反应无须光催化剂和添加剂.机理研究表明,在蓝光照射下,碘负离子能与[Ph3PCF2H]+阳离子发生单电子转移产生二氟甲基自由基,进而与烯烃3加成,以40%～78%的产率获得系列二氟甲基取代的烷烃38.

图11 可见光促进的烯烃反马氏区域选择性氢二氟甲基化反应Fig.11 Anti-Markovnikov alkene hydrodifluoromethylation enabled by visible light

最近,吴杰课题组与马军安、张发光课题组合作,利用氟利昂-22(ClCF2H)为二氟甲基化试剂,结合叔胺-硼烷启动的卤原子转移和光氧化还原催化策略,实现了非活化烯烃15的反马氏区域选择性氢二氟甲基化反应(图12)[26].以6 mol%4-CzlPN和10 mol%二苯硫醚(PhSSPh)分别为有机光催化剂和氢原子转移催化剂前体,在1.5当量三甲胺-硼烷(Me3N-BH3)和40 W蓝光作用下,各种官能团化的烯烃和含药物或天然产物片段的烯烃都能选择性地被二氟甲基化,以高达99%的产率获得系列二氟甲基取代的烷烃类化合物40.

图12 氟利昂-22实现的烯烃反马氏区域选择性氢二氟甲基化反应Fig.12 Anti-Markovnikov alkene hydrodifluoromethylation with Freon-22

1.2 氧化剂促进的氢二氟烷基化反应

除利用可见光催化来产生二氟烷基自由基外,二氟烷基化试剂在当量氧化剂的作用下也能产生相应的二氟烷(甲)基自由基.2014年,郝健课题组[27]发现以2当量醋酸碘苯(PhI(OAc)2)为氧化剂,在当量三氟甲磺酸银(AgOTf)和醋酸钠(NaOAc)的作用下,三甲基硅基二氟乙酸酯能形成相应的二氟乙酸酯自由基·CF2CO2Et,并与非活化烯烃10发生反马氏氢二氟乙酸乙酯化反应,以47%～82%的产率获得烷基取代的二氟羧酸酯类化合物22(图13式1).

图13 氧化剂PhI(OAc)2促进的非活化烯烃的氢二氟烷(甲)基化反应Fig.13 Oxidant PhI(OAc)2 enabled anti-Markovnikov regioselective alkene hydrodifluoro(methyl)alkylations

5年后,Gouverneur课题组[28]利用PhI(OAc)2在可见光作用下氧化二氟乙酸产生活性二氟甲基自由基·CF2H,实现了单取代或环状二取代烯烃10的氢二氟甲基化反应,以高达89%的产率生成二氟甲基烷烃34 (图13式2).需指出的是,在当量PhI(OAc)2作用下产生的烷基自由基物种,可进一步被氧化成碳正离子,从而易通过β-质子消除形成的烯烃副产物.

2021年,储玲玲课题组[29]发现在当量PivOAg、CsF和PivCl的作用下,TMSCF2H能形成活性二氟甲基自由基,进而实现了各种单取代烯烃3或1,6-二烯41的氢二氟甲基化反应,以44%～81%的产率得到系列二氟甲基直链烷烃38或环烷烃42(图14).反应具有良好的底物普适性,不仅适用于官能团化的单取代烯烃,还能用于复杂药物分子的后期二氟甲基化修饰.

图14 氧化剂PivOAg促进的烯烃的氢二氟甲基化反应Fig.14 Oxidant PivOAg enabled anti-Markovnikov regioselective alkene hydrodifluoromethylations

1.3 过渡金属催化的氢二氟烷基化反应

过渡金属催化的烯烃氟烷基化反应近年来逐渐受到化学家的关注,成为有机合成中构建含氟烷基化合物的重要方法之一.最近,牛俊龙课题组[30]利用镍催化,以溴代二氟乙酸酯或溴代二氟乙酰胺12为二氟烷基化试剂,苯基硅氢烷(PhSiH3)为氢源,在当量碳酸钠作用下,实现了含酰胺基团的末端烯烃43的反马氏氢二氟烷基化反应,以42%～95%的产率获得二氟烷基取代的酰胺44(图15).

图15 镍催化烯烃的反马氏区域选择性氢二氟烷基化反应Fig.15 Nickel-catalyzed anti-Markovnikov regioselective alkene hydrodifluoroalkylations

2 马氏区域选择性的氢二氟烷基化反应

烯烃马氏区域选择性氢二氟烷基化反应是一种可构建在药物研发中具有重要应用价值的类球形的支链二氟烷基化合物的有效方法.但与广泛研究的反马氏氢二氟烷基化反应形成鲜明对比的是,马氏区域选择性的烯烃氢二氟烷基化反应研究处于起步阶段,目前仅有1例报道[31-32].2020年,本课题组[31]利用二氟烯醇硅醚为二氟烷基化试剂,通过酸催化的碳正离子策略,发展了首例简单烯烃的马氏区域选择性氢二氟烷基化反应.在10 mol%Mg(ClO4)2·6H2O催化下,各种单、双、三和四取代烯烃31均可顺利发生反应,以高达99%的产率获得支链型β-季(叔)碳-α-二氟烷基酮类化合物45(图16).

图16 二氟烯醇硅醚与简单烯烃的马氏区域选择性氢二氟烷基化反应Fig.16 Markovnikov regioselective hydrodifluoroalkylation of alkenes with difluoroenoxysilanes

3 结论

在过去近30年里,随着新型二氟烷(甲)基试剂及活化策略的不断出现,烯烃的区域选择性氢二氟烷(甲)基化反应受到了广泛关注,并发展了基于二氟烷基自由基加成策略实现的反马氏区域选择性的氢二氟烷(甲)基化反应和基于碳正离子的马氏区域选择性的氢二氟烷基化反应,从而高效高选择性地构建了系列富于结构多样性的二氟烷(甲)基化合物.基于此,本文根据反应区域选择性的不同,将目前已报道的烯烃氢二氟烷基化反应分为反马氏和马氏加成两大类分别进行了概括和总结.这一领域的研究尽管已取得显著进展,但还有巨大的发展空间.一方面,虽然反马氏区域选择性的烯烃氢二氟烷基化反应近年来已取得长足发展,但仍然存在一些问题,例如:① 烯烃的底物类型主要局限于单取代烯烃,仅在为数不多的报道中尝试了少数二或三取代烯烃;② 已发展的方法策略单一,基本上是通过形成二氟烷基自由基,与烯烃反应后攫氢生成目标产物;③ 大部分已知反应体系均需额外加入Hantzsch酯、三丁基锡氢、有机碱或硅氢烷等氢给体,从而导致反应整体的原子利用率降低,与当前倡导的绿色化学理念不符.另一方面,在药物研发中构建具有潜在应用价值的类球形的烯烃马氏区域选择性氢二氟烷基化反应的研究才刚起步,仅有1例报道,亟待发展.因此,设计开发新催化体系和二氟烷基化试剂,通过不同结构烯烃的区域选择性氢二氟烷基化反应,特别是马氏区域选择性的方法,来构建结构丰富且具有高附加值的二氟烷基化合物具有重要意义,值得进一步深入研究与探索.