577 nm阈值下微脉冲激光联合抗VEGF药物治疗视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿的疗效观察

宋爽 喻晓兵

视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion, BRVO)是中老年人常见的眼部血管性疾病之一，在50岁以上人群中患病率约为1%[1,2]，是仅次于糖尿病视网膜病变的眼底血管性疾病，若治疗不及时可导致严重的视功能损害，进而降低患者的生活质量。BRVO继发的黄斑水肿(maculare edema,ME)是导致视力下降的主要原因[3]。抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物(雷珠单抗、康柏西普、阿柏西普等)眼内注射治疗BRVO继发ME是目前国际上公认的明确有效的治疗方法[4]。但抗VEGF药物眼内注射次数多，价格昂贵，患者的经济负担较重，且眼内注射可能出现眼内炎等并发症[5]。近年来577 nm阈值下微脉冲激光(以下简称微脉冲激光，micropulse laser, MPL)光凝作为一种新型眼底病治疗方法，可有效改善轻中度黄斑水肿[6-8]，目前国内关于微脉冲激光治疗BRVO继发ME的临床研究较少，笔者回顾性分析经微脉冲激光联合抗VEGF治疗的BRVO继发ME患者的临床资料，探究577 nm阈值下微脉冲激光联合抗VEGF治疗的BRVO继发ME的有效性及安全性。

资料与方法

一、对象

回顾性病例研究。本研究遵循《赫尔辛基宣言》原则，本研究从北京医院2019至2021年门诊就诊的BRVO继发ME的患者中纳入符合标准的患者，患者在门诊经间接检眼镜、彩色眼底照相、荧光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography,FFA)、相干光层析血管成像术(optical coherence tomography angiography,OCTA)、相干光层析成像术(optical coherence tomography,OCT)确诊为BRVO继发ME。患者纳入标准：(1)患者年龄>18岁；(2)经眼底专科医师诊断为BRVO-ME；(3)继发ME微脉冲激光治疗前中心视网膜厚度(central retinal thickness,CRT)200～400 μm；排除标准：(1)屈光间质混浊影响眼底成像者；(2)合并黄斑前膜、糖尿病性视网膜病变、年龄相关性黄斑变性等眼底血管性疾病者。

筛选79例患者，最终54例(54只眼)患者被纳入研究。其中，男性25例，女性29例，右眼30例，左眼24例；年龄33～81岁，平均年龄(61.5±12.0)岁。本研究中患者每次眼内注射的抗VEGF药物包括雷珠单抗0.5 mg/0.05 ml、康柏西普0.5 mg/0.05 ml、阿柏西普2 mg/0.05 ml。

二、方法

本研究微脉冲激光治疗在抗VEGF治疗后平均时间的3.3±3.8个月(0～18个月)。激光治疗仪：美国IRIDEX公司IQ577 nm激光机，治疗参数设定为固定模式：功率400 mW,曝光时间200 ms,光斑直径200 μm，负载系数5%，7×7格栅，光斑间距为零。治疗范围是黄斑上下血管弓内，覆盖全黄斑(包括黄斑中心凹)。患者每次随访，进行视力、眼压、眼底检查、OCT黄斑扫描评估患者黄斑水肿程度，根据黄斑水肿情况，若CRT小于400 μm,可重复微脉冲激光光凝治疗，若CRT大于400 μm，可予抗VEGF药物眼内注射治疗。分析微脉冲激光治疗后12个月患者的视力变化、CRT变化、抗VEGF药物眼内注射次数、微脉冲激光治疗次数。

三、统计学方法

我们采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。治疗前后患者视力、CRT变化，进行重复测量方差分析后，采用配对样本t检验，相关性分析采用Spearman秩分析，检验水准为α=0.05，P<0.05为有统计学意义的标准。

结 果

本研究纳入54例患者，微脉冲激光治疗前病程(16.0±14.5)个月(0～70个月)，基线期最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)41.2±17.7(1～75)ETDRS字母数，MPL治疗当日BCVA 50.6±17.4(4～85)ETDRS字母数，末次BCVA 51.9±18.1(3～85)ETDRS字母数，MPL次数(2.4±1.9)次(1～10次)，MPL治疗前抗VEGF次数(6.2±4.8)次(1～22次)，MPL治疗后抗VEGF次数(2.5±2.6)次(0～12次)，抗VEGF总次数(8.7±5.9)次(1～33次)，配对样本t检验分析比较MPL治疗前后抗VEGF次数差异有统计学意义(P<0.001)；MPL距离前次抗VEGF时间(3.3±3.8)个月(0～18个月)。配对样本t检验分析比较治疗前后视力、CRT变化(见表1)，基线期与末次随访比较，患者的最佳矫正视力、CRT均改善明显，差异有统计学意义(P<0.001)，MPL当日与末次随访比较，患者的最佳矫正视力、CRT虽均有改善，但差异无统计学意义(P=0.386，P=0.358)。

表1 治疗前后BCVA及CRT重复测量资料的方差分析

采用斯皮尔曼相关性分析，分析MPL与前次抗VEGF间隔时间与MPL次数、MPL当日BCVA、MPL治疗前病程、MPL治疗后抗VEGF次数的相关关系，发现MPL与前次抗VEGF间隔时间与MPL次数呈正相关(相关系数0.296，P=0.030，见表2)，MPL与前次抗VEGF间隔时间与MPL后抗VEGF治疗次数呈负相关(相关系数-0.390，P=0.004，见表2)。

表2 MPL与前次抗VEGF间隔时间与MPL次数、MPL当日BCVA、MPL治疗前病程、MPL治疗后抗VEGF次数的相关性分析

采用斯皮尔曼相关性分析，分析MPL治疗前病程与MPL次数、抗VEGF总次数、MPL治疗前抗VEGF次数、MPL治疗后抗VEGF次数，发现MPL治疗前病程与MPL次数、抗VEGF总次数、MPL治疗前抗VEGF次数均呈正相关(相关系数0.286、0.519，P=0.036、<0.001，见表3)。

表3 MPL治疗前病程与MPL次数、抗VEGF总次数、MPL治疗前抗VEGF次数、MPL治疗后抗VEGF次数的相关性分析

所有患眼微脉冲激光治疗后，治疗区域均未发现肉眼可见的激光瘢痕；眼底彩色照相未见黄斑色素改变；OCT检查对应位置未发现外层视网膜及内层视网膜结构缺损。抗VEGF药物眼内注射后，2例患者出现轻度结膜下出血，观察1周后出血吸收，3例患者出现一过性眼压升高，最高26 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),经局部予布林佐胺降眼压治疗后眼压降至正常。所有患者均未发生眼内炎、玻璃体积血、视网膜脱离等严重并发症。

讨 论

BRVO是继糖尿病视网膜病后第二位视网膜血管疾病,黄斑囊样水肿是导致视力下降的主要原因,临床发现眼内注射抗VEGF药物疗效显著，抗VEGF治疗目前是BRVO继发ME的一线治疗，但仅注射一次有效率小于30%，而抗VEGF药物眼内重复注射导致并发症及手术风险增加[9,10]。传统激光光凝损伤大，无法针对黄斑区治疗，且患者视力改善缓慢，并发症多，已非BRVO的首选治疗方法[1]。近年来，国内外学者不断在临床中探索安全有效治疗BRVO继发ME的新方法, 577 nm微脉冲激光阈下光凝作为一种新型激光，选择性作用于视网膜色素上皮(retina pigment epithelium，RPE)细胞，将连续波分割成一系列重复的短脉冲进而避免短时内热量积累所引起的组织破坏,对神经视网膜及脉络膜影响较小，视网膜无明显激光斑，对视功能无损伤,微脉冲激光除了选择性地损伤RPE细胞还可以调控RPE细胞的热休克蛋白和VEGF、色素上皮衍生因子等细胞因子的表达,进而实现微脉冲激光对ME的治疗作用[11-13]。577 nm激光因在RPE层具有更佳的吸收和转换效果，对氧化血红蛋白及黑色素的有较高的吸收率，其在治疗时所需能量更低，更适合于黄斑区治疗[14]。有研究发现577 nm阈值下微脉冲激光，对轻中度黄斑水肿有效[6]。

本研究发现经过MPL联合抗VEGF治疗后与基线期比较，患者视力明显提高，黄斑水肿明显减轻。与MPL治疗当日比较，视力及黄斑水肿均有轻度改善，尽管两者的变化无显著性差异，但笔者推测抗VEGF治疗后联合MPL治疗，有助于巩固和维持抗VEGF疗效，有助于改善视力及预防黄斑水肿复发。本研究也发现与MPL治疗前16个月的平均病程比较，MPL治疗后的12个月内，抗VEGF治疗次数明显减少(6.2vs.2.5)，差异有统计学意义。以上结果表明，MPL联合抗VEGF药物眼内注射可有效治疗BRVO继发ME,并可以减少抗VEGF药物眼内注射次数，有助于降低BRVO继发ME的治疗成本，减轻患者的经济负担。与本研究结果类似，Terashima等[6]比较MPL联合抗VEGF药物与单独抗VEGF药物治疗BRVO继发ME的6个月后的疗效，发现联合治疗组可有效改善视功能、减轻黄斑水肿，同时，与单纯抗VEGF药物组比较，可明显减少抗VEGF药物注射次数，降低早期水肿复发率。Buyru等[7]进行长达12个月的研究，发现单纯的雷珠单抗眼内注射与单纯微脉冲激光治疗BRVO继发ME的疗效相似，无显著性差异，该研究表明MPL可有效改善BRVO继发ME，该研究中设定负载系数10%，光斑直径100 μm,与本研究的微脉冲激光参数设定相比，光斑密度更大，相同功率下激光产生的能量更高，可能导致该研究中MPL与单纯抗VEGF眼内注射治疗BRVO继发ME的疗效相似。

本研究经相关分析发现MPL与前次抗VEGF间隔时间越长，MPL次数越多，这提示临床中应在抗VEGF治疗后尽快行MPL治疗，更有助于巩固抗VEGF疗效，预防黄斑水肿复发。本研究还发现MPL与前次抗VEGF间隔时间越长，MPL后抗VEGF治疗次数越少。笔者分析可能的原因是MPL与前次抗VEGF间隔1个月以上组抗VEGF次数更多，基线CRT水肿程度更低，1个月以上组水肿无明显增加，趋于稳定，因此MPL后抗VEGF次数更少。本研究经相关分析还发现MPL治疗前病程越长，患者接受MPL次数、抗VEGF总次数、MPL治疗前抗VEGF次数越多。考虑可能患者病程越长，黄斑水肿越难治疗，需要抗VEGF治疗次数增多，MPL治疗次数也增加，这也提示临床中BRVO患者病程越长，可能需要更多的抗VEGF眼内注射及MPL治疗。既往研究尚无此类结果报告，尚需进一步扩大样本量进行前瞻性研究验证本研究结论的可靠性。

本研究存在以下不足之处：(1)本研究是一个回顾性研究，可能存在选择偏倚，需进一步做前瞻性研究来验证本研究的结论；(2)本研究未对纳入人群分组比较，仅比较治疗前后的视力、CRT变化，无法对微脉冲激光的临床疗效进行分析，需进一步扩大样本量进行分组分析；(3)本研究微脉冲激光参数设为固定模式，未进行治疗前滴定，由于患者屈光间质的个体差异，可能影响激光的治疗效果，进一步研究需将患者屈光间质清晰度纳入分析研究，以验证研究结论的可靠性；(4)本研究中由于样本量较小，抗VEGF药物未分组分析，不同抗VEGF药物治疗BRVO-ME的疗效差异可能导致选择偏倚，我们需进一步扩大样本量分组分析来验证本研究的结论。

577 nm阈值下微脉冲激光联合抗VEGF药物可安全有效治疗BRVO继发的黄斑水肿，减少抗VEGF眼内注射次数，且越早进行MPL治疗，越有助于巩固抗VEGF药物的疗效，维持稳定视功能，改善黄斑水肿。