血塞通颗粒治疗急性冠脉综合征颈动脉斑块的效果

刘紫燕，朱定君

黄石市鄂东医疗集团市中心医院心血管内科，黄石 435000

颈动脉粥样硬化(carotid atherosclerosis，CAS)是缺血性心脑血管疾病的危险因素及病理基础，CAS斑块形成是其主要特征，斑块易损性增加或脱落均可导致血栓形成[1]。急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是冠状动脉内斑块不稳或破裂后继发血栓形成，导致冠脉部分或完全闭塞而发生的急性心肌缺血综合征，其发病过程涉及血管痉挛、内膜受损、血小板聚集、斑块破裂以及血栓形成等，颈动脉作为观察全身大、中动脉的“窗口”，CAS与ACS的发生、发展关系密切[2]。临床多依靠阿托伐他汀钙等他汀类调脂药物调节血脂异常，以降低CAS斑块的易损性，但效果有限。血塞通颗粒为中药制剂，具有良好的活血祛瘀、活络通脉及抑制血小板聚集等作用[3]。本研究对ACS患者在常规应用阿托伐他汀钙的基础上，加用血塞通颗粒治疗，并从CAS易损性及相关生物标志物变化方面探究其作用及机制，以供临床用药参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

研究对象来自本院门诊或住院的ACS患者，符合入选标准102例。纳入标准：①符合ACS的临床诊断标准[4]；②中医辨证属于“心脉瘀阻证”[5]；③彩色多普勒超声诊断仪测量颈动脉内-中膜厚度(carotid artery-media thickness, IMT)≥1.0 mm；④年龄为35～80岁，性别不限；⑤患者自愿参与临床试验并配合如期随访，具有完整的临床资料与随访资料，且签署书面知情同意书。排除标准：①合并严重肝肾功能障碍者；②合并急性心力衰竭、心肌病及心脏瓣膜性疾病者；③合并风湿性疾病、结缔组织疾病、恶性肿瘤、出血性疾病、周围血管疾病、急慢性感染者；④合并精神疾病者；⑤近3个月内参加其他药物临床试验者，不愿或不能配合本次研究治疗、评估者；⑥过敏性体质，或对本研究所用药物过敏者；⑦处于妊娠期或哺乳期等其他特殊时期者；⑧其他研究者认为不适宜参加本临床研究者。采用随机数字表法将患者随机均分为观察组与对照组，每组51例。2组患者的性别、年龄、疾病类型及基础疾病等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料比较

1.2 治疗方法

2组患者确诊后均参照相关指南给予常规治疗，包括心电监护，吸氧，使用抗凝、血小板聚集药物及针对基础疾病采取降糖、降压等治疗。对照组口服阿托伐他汀钙片(北京嘉林药业股份有限公司，规格：20 mg，国药准字H20093819)，每次20 mg，每日1次。观察组在对照组治疗的基础上加用血塞通颗粒(昆药集团股份有限公司，国药准字Z20113072，规格：每袋1.5 g，含三七总皂苷50 mg)，口服，每次1袋，每日3次，2组均连续用药12周后评价疗效。

1.3 观察指标

①治疗前及治疗12周后，采用改良Crouse评分[6]评价斑块情况，即双侧颈总动脉、颈动脉及其分叉部位、颈内动脉以及颈外动脉各个斑块的最大厚度之和，再乘以不同斑块性质对应的权重系数，1分为硬斑，1.5分为混合斑，2分为软斑或溃疡斑，最终得分即为改良Crouse评分；采用动态动脉硬化指数(ambulatory arterial stiffness index, AASI)[7]评价硬化情况，采用无创携带式袖带血压监测仪测量24 h平均收缩压(systolic pressure, SBP)和舒张压(diastolic pressure, DBP)，绘制散点图计算DBP对SBP的线性回归斜率(k)，AASI=1-k，范围为0～1，AASI越接近1则表示动脉顺应性越低，硬化程度越高。②治疗前及治疗12周后，采集空腹肘静脉血3.0 mL，以3 500 r·min-1离心10 min，分离血清，保存于-80 ℃冰箱中。采用日立7600型全自动生化分析仪测定总胆固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(triacylglycerol, TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)水平；采用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immune sorbent assay, ELISA)检测血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)，采用免疫比浊法检测血清超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)；检测血管内皮功能指标，包括血清一氧化氮(nitric oxide, NO)、内皮素-1(endothelin-1, ET-1)、P选择素(P-selectin, P-Sel)、血栓素B2(thromboxane B2, TXB 2)。③治疗前及治疗12周后，采集患者空腹肘静脉血5 mL，置于肝素抗凝管内，采用德国Rheotest公司生产的全自动血流变分析仪检测血液流变学指标,包括全血黏度(高切与低切)、血浆黏度以及红细胞压积。④治疗前及治疗12周后，采用西门子S3000型彩色多普勒超声诊断仪，探头频率为3～9 MHz，测量IMT、CAS斑块数量、厚度和大小。⑤观察治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 2组血脂水平比较

治疗前2组各指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗12周后，2组SBP、DBP、TC、TG及LDL-C与治疗前相比均有所下降(P<0.05)，且观察组TC、TG和LDL-C均低于对照组(P<0.05)；2组HDL-C水平均有所升高，但2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组血脂水平比较

2.2 2组IMT及CAS指标比较

治疗前2组各指标基线值比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗12周后，2组的IMT和CAS数量、面积、厚度及AASI、改良Crouse评分均较治疗前降低，且观察组均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组IMT及CAS数量、面积、厚度比较

2.3 2组炎症因子水平比较

治疗前2组各指标基线值比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗12周后，2组的血清hs-CRP、IL-6、TNF-α及MMP-9水平均较治疗前降低，且观察组均低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组炎症因子水平比较

2.4 2组血液流变学指标比较

治疗前2组各指标基线值比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗12周后，2组全血黏度(高切、低切)、血浆黏度及红细胞压积均较治疗前降低，且观察组均低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组血液流变学指标比较

2.5 2组血管内皮功能指标比较

治疗前2组各指标基线值比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗12周后，2组NO水平均升高，且观察组高于对照组(P<0.05)；2组ET-1、P-Sel、TXB2水平均降低，且观察组均低于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组血管内皮功能指标比较

2.6 2组不良反应比较

2组用药期间均未见肝肾功能损伤及过敏反应，观察组2例患者在初次服药后有轻微胃肠不适，未采取特殊处理自行缓解，其余患者均未见明显不良反应。

3 讨论

临床将易破裂或易脱落导致血栓形成的CAS斑块称为易损性斑块，易损性斑块的破裂与脱落被证实是急性心血管事件发生的主要诱因[8]。他汀类调脂药物是降低ACS患者心血管事件的主要用药，其中阿托伐他汀钙不仅具有降脂作用，还具有一定的抗炎、抗氧化、抗栓及血管内皮功能保护作用[9]。本研究中，对照组采用阿托伐他汀钙等常规治疗后，血脂指标明显改善，同时，IMT及斑块数量、面积、厚度及血清炎症指标等均获得不同程度的降低(P<0.05)，证实了其对CAS斑块的控制作用。但单用阿托伐他汀钙的作用有限，即使剂量翻倍也难以进一步增加其作用，相反可带来更多的不良反应，如陈君侠等[10]研究显示，在接受PCI治疗的患者中应用大剂量阿托伐他汀(40 mg)，患者胃肠道反应、肝功能异常等不良反应均较常规剂量组有所增加。李晓云等[11]Meta分析显示，高剂量阿托伐他汀(80 mg)将使冠心病患者的肝不良反应发生风险升高2.39倍。

ACS属于中医“心痛”、“胸痹”等范畴，“血瘀”为疾病的主要病理产物，并贯穿疾病始末，这与现代医学认为的ACS具有血液高凝、血小板聚集等理论高度契合。血塞通颗粒提取自中药三七，主要活性成分三七皂苷可扩张外周血管及冠状动脉，降低外周血管阻力，从而降低心肌耗氧量并减缓心率，同时还有增加心肌及脑血流灌注量、降低血脂等作用[12-13]。研究结果显示，观察组治疗后TC、TG及LDL-C明显低于对照组，认为加用血塞通颗粒后协同增效，更有利于调节血脂。同时，观察组治疗后IMT及斑块数量、面积、厚度均低于对照组(P<0.05)，说明血塞通颗粒用于治疗ACS能进一步降低斑块的易损性，发挥抗动脉硬化作用。IMT与Crouse评分是临床评价CAS程度的常用指标，且被证实与ACS病变程度具有正相关性。鉴于斑块易损程度与ACS病情密切相关，故本研究采用改良Crouse积分加以修正，并采用AASI动态反映动脉硬化程度[14]。结果显示，观察组治疗后AASI及改良Crouse积分均低于对照组(P<0.05)，进一步说明血塞通的应用能更好地发挥抗动脉粥样硬化作用。2组治疗后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α及MMP-9水平均明显降低，而观察组降低更明显(P<0.05)。其中hs-CRP、IL-6、TNF-α是临床研究较多的心脑血管疾病相关性炎症因子，被证实与ACS的发生及发展关系密切[15-16]；MMP-9可降解基底膜及血管内皮细胞表面的胶原蛋白而导致血管内皮损伤，诱导微循环障碍，也被证实与ACS的发病有关[17]。由此可见，血塞通颗粒的应用能进一步降低ACS患者的炎症反应状态，这对降低斑块易损性具有重要意义。CAS斑块的易损性受多因素影响，除慢性炎症反应外，血管内皮功能损伤、血液高凝等也是其关键因素[18]。本研究中，2组治疗后反映血液流变学的全血黏度(高切、低切)、血浆黏度及红细胞压积均较治疗前降低，且观察组降低更明显。与此同时，2组治疗后血清NO均升高，ET-1、P-Sel及TXB2水平均降低，且观察组的降低幅度较对照组更明显(P<0.05)，其中NO与ET-1参与维持血管内皮功能，其异常表达可反映血管内皮细胞受损；血栓素A2(thromboxane A2, TXA2)具有缩血管及促血小板聚集作用，在多种心脑血管疾病的发生及发展中具有关键性作用；P-Sel过表达可诱导血小板与血管内皮细胞的黏附，诱导血管内皮功能受损，启动动脉粥样硬化进程[19-20]。从本研究结果推测，血塞通颗粒的应用能够通过抑制血小板聚集、保护血管内皮功能等提高抗动脉粥样硬化作用。这可能与三七具有调节脂类代谢、抑制炎症反应、保护血管内皮、调节免疫及抗凝血酶活性等作用有关[21]。

综上所述，血塞通颗粒用于治疗ACS能够抑制CAS的扩大，降低斑块易损性，且未增加不良反应，其机制可能与其降血脂、抗炎、改善血液流变学及保护血管内皮功能等有关，可用于ACS早期干预治疗及二级预防治疗。