钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂对脂蛋白的影响

陈丽君，文 宇（通信作者）

（川北医学院 四川 南充 637000）

钠-葡萄糖协同转运蛋白（sodium-dependent glucose transporters, SGLTs）是参与肾小管上皮细胞重吸收葡萄糖的关键转运体，目前共发现6 种SGLT 亚型，肾脏主要表达SGLT1 和SGLT2。在正常生理条件下，血浆葡萄糖在肾小球被过滤，然后在近端小管中被完全重吸收，在肾小管中的重吸收过程主要由SGLT1 和SGLT2 介导。SGLT1分布于近端小管S3 段内皮细胞管腔面，亲和力高而转运能力低，负责肾脏约10%的葡萄糖重吸收。SGLT2 位于近端小管S1 和S2 段，亲和力低而转运能力强，负责肾脏约90%的葡萄糖重吸收，它在肾葡萄糖重吸收中起重要作用。当循环中血浆葡萄糖水平超过肾脏对葡萄糖重吸收的阈值，即肾糖阈值，葡萄糖将从尿液中排出。在2 型糖尿病患者中肾糖阈值增加，主要是因为SGLT2 表达增加，这有助于维持升高的血糖水平。SGLT 转运蛋白抑制的药物可降低血浆葡萄糖水平，如达格列净、卡格列净、恩格列净、伊格列净等。在过去几年中，SGLT2i已被批准并广泛用于治疗2 型糖尿病，但是这些药物被发现会增加低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein,LDL-C）水平，LDL-C 的增加会提高患心血管疾病的风险，然而，综合疗效方面，SGLT2i 仍能够降低心血管疾病的发病率和病死率。EMPA-REG OUTCOME 的一项前瞻性临床试验[1]指出，SGLT2i 可降低合并心血管疾病的T2DM患者非致死性卒中、心肌梗死和心血管死亡的复合终点（3P-MACE）风险达14%，同时使心血管死亡风险显著降低38%，使全因死亡风险和心衰住院风险分别显著降低32%和35%。本文就SGLT2i 如何影响脂蛋白进行综述，以期更好地了解其对心血管疾病的有益影响。

1.SGLT2i 对胆固醇（total cholesterol, TC）的影响

一些研究发现，使用SGLT2i 治疗可使血浆中TC 水平升高[2-3]。Basu 等[2]使用卡格列净治疗T2DM 小鼠4 周后，发现血浆TC 升高，从对照组的165 mg/dL 到使用卡格列净的183 mg/dL，并指出TC 的增加与LDL-C 的增加相关，LDL-C 从对照组的71 mg/dL 到使用卡格列净的89 mg/dL。Briand 等[3]发现使用恩格列净治疗2 周后，肝脏总胆固醇水平升高，恩格列净可减少肠道对TC 的吸收，使TC 从粪便排出。由于肝脏TC 合成和肠道TC 吸收之间存在平衡，因此，肠道TC 吸收降低可能是由于恩格列净刺激肝脏TC 合成。当前恩格列净改变肠道TC 代谢的机制仍需进一步研究。

2.SGLT2i 对LDL-C 的影响

LDL 是由一系列大小、密度和化学组成各异的颗粒组成。一般将LDL 亚组份中颗粒较小、密度较大的LDL 称为小而密LDL（sdLDL），将颗粒较大、密度较小的LDL称大而轻LDL（IbLDL）。sdLDL-C 颗粒比IbLDL-C 颗粒更容易诱发代谢紊乱、肥胖、T2DM 和冠状动脉疾病，且sdLDL-C 可使患冠状动脉疾病的风险增加3 倍。因为在动脉壁中，sdLDL-C 颗粒循环时间长，易进入动脉壁内，易被氧化修饰为氧化型LDL，易与动脉壁上的糖蛋白结合，从而黏附在血管壁上，而经氧化的LDL 颗粒有高度的致动脉粥样硬化性，比天然LDL 分子具有更多的促炎特性。因此，sdLDL-C 能更敏感地预测心血管事件。另外，Schernthaner 等[4]使用卡格列净治疗2 型糖尿病52 周后，LDL-C 水平增加11.7%。目前关于SGLT2i 对LDL-C水平的影响可能与LDL 亚类的比例、TG 的水平有关，其可以通过增强脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase, LPL）活性来增加LDL-C 的产生，通过降低肝脏中LDL 受体水平使LDL-C 清除率减少。

2.1 LDL 亚类的比例

Hayashi 等[5]使用达格列净治疗后发现，sdLDL-C水平显著降低，而IbLDL-C 水平显著增加。该团队指出达格列净介导的LDL-C 水平升高与Ib LDL-C 水平的变化相关，且Ib LDL-C 是LDL-C 水平升高的唯一因素，而sd LDL-C 的变化与Ib LDL-C 的变化呈负相关。尽管IbLDL-C 致动脉粥样硬化性低于sdLDL-C，但IbLDL-C 的增加仍可能会增加心血管风险。而魁北克心血管研究[6]显示，IbLDL-C 的增加不是心血管疾病死亡的促进因素，而是抑制因素。

2.2 TG 的水平

张军等[7]指出血浆TG 水平对sd LDL 形成影响最为显著。使用达格列净治疗后，LDL-C 水平升高的个体的TG 水平高于LDL-C 水平下降的个体，表明TG 在SGLT2i诱导的LDL-C 升高中起着关键作用，但该研究未能证明TG 的变化和LDL-C 亚种的变化之间的显著关联[5]。TG 与饮食密切相关，人体每天TG 的水平会随着饮食而波动，而餐后的TG 与sdLDL-C 密切相关。达格列净可抑制餐后TG 水平，而餐后TG 水平对sdLDL-C 的影响比空腹TG 水平更强。因此，与SGLT2i 相关的TG 水平降低可能导致sdLDL-C 颗粒的产生受到抑制。

2.3 SGLT2i 对LDL-C 水平影响的作用机制

SGLT2i 通过增强LPL 活性来增加LDL-C 的产生：SGLT2i可通过减少葡萄糖毒性来改善胰岛素抵抗，而增强胰岛素敏感性会增加LpL 活性，刺激从VLDL-C 向LDL-C 的转化。Basu 等[2]也得出相同结论，血管生成素样蛋白4（ANGPTL4）是一种在白色和棕色脂肪、骨骼肌和心脏组织中的LpL 抑制剂，通过增加LpL 二聚体的解离使LpL 活性失活。该研究发现卡格列净可降低ANGPTL4的表达，使LpL 的活性增加，从而使LDL-C 产生增加。SGLT2i 通过降低肝脏中LDL 受体水平使LDL-C 清除率减少：Briand 等[3]发现伊格列净可降低了喂食致动脉粥样硬化饮食的小鼠肝脏中LDL 受体介导的LDL-C 的清除。Basu 等[2]也发现经SGLT2i 处理的小鼠的LDL 转换明显延迟，这可能是肝脏中LDL 受体水平的降低。由于肝脏LDL 受体是清除血浆LDL 的主要受体，通过测量LDL受体其转录后调节因子PCSK9 在肝脏中的基因表达，发现SGLT2i 可降低LDL 受体及PCSK9 的mRNA 水平，抑制LDL-C 的清除。

3.SGLT2i 对HDL-C 的影响

HDL-C 主要包括大的、富含胆固醇的HDL2-C 与小的、低胆固醇的HDL3-C。Kamijo 等[8]研究表明，使用卡格列净治疗12 周后，超大高密度脂蛋白（VLHDL）和大高密度脂蛋白（LHDL）值分别增加10.9%和11.5%，这些有益的变化有助于改善由SGLT2i 引起的心血管疾病的不良结局。Hayashi 等[5]研究指出，达格列净可选择性地引起HDL2-C 水平增加，HDL2-C 可降低血浆TG 水平，改善肥胖、胰岛素抵抗及2 型糖尿病的相关风险，改善动脉粥样硬化。达格列净选择性增加HDL2-C 可能意味着高甘油三酯血症、超重和胰岛素抵抗的改善，这也可能是sdLDL-C 浓度降低的可能机制。

4.SGLT2i 对TG 的影响

SGLT2i 可降低TG 水平可能与以下原因有关。①通过增加肝脏胰岛素清除率（hepatic insulin clearance,HIC）来降低TG 水平：过量的碳水化合物摄入会使血浆TG 浓度升高，并降低胰岛素清除率。Matsubayashi 等[9]研究显示，饮食诱导的空腹血浆TG 浓度的变化与胰岛素清除率的变化呈负相关，空腹血浆VLDL-TG 浓度反映肝脏TG 含量。因此，高碳水化合物饮食相关的肝内TG 积累增加与肝脏胰岛素清除率降低直接相关。研究还指出，使用SGLT2i 治疗24 周后，可显著增加HIC，从而降低TG 水平。但目前SGLT2i 诱导HIC 增加的具体机制仍需进一步研究。②通过增加肝脂酶（hepatiltrig lyceridase,HL）、LpL 活性来增加了TG 的清除率：Basu 等[2]通过禁食4 h 的小鼠注射P-407阻断脂肪分解后，发现肝脏TG 的分泌率无显著差异。而经SGLT2i 处理的小鼠清除TG 的速度比对照组处理的小鼠更快，即SGLT2i 治疗的小鼠血浆TG 的减少是因为肝脏TG 循环清除增加。另外，该研究还发现TG 清除率与血浆中的HL 和LpL 活性有关，SGLT2i 治疗可增加了HL 和LpL 活性，从而使TG 清除率增加。③通过激活蛋白激酶A（protein kinase A, PKA）增加甘油三酯酶的表达，从而增加TG 的降解：当肝脏中脂肪堆积过多时，迷走神经的肝支发出信号分解脂肪，这些信号经过肝-脑-脂肪-神经轴后，最终激活交感神经系统，增强白色脂肪组织的脂解。Sawada 等[10]发现，SGLT2i可促进小鼠肝脏糖原的分解，激活肝-脑-脂肪-神经回路，使脂肪细胞中PKA 的激活，增加甘油三酯酶的磷酸化，提高酶活性而增加甘油三酯的降解，从而导致脂肪减少和体重减轻。④通过下调DGAT2 mRNA，抑制了TG 的合成：二酰甘油酰基转移酶（diacylglycerol acyltransferase, DGAT）是TG 合成的唯一限速酶，可促进TG 在脂滴中的合成和存储。Ji 等人[11]用卡格列净治疗小鼠4 周后，发现卡格列净可下调DGAT2 mRNA 水平，使TG 合成减少。

5.总结

目前，关于SGLT2i 对脂蛋白的具体作用机制尚未完全明确，多数学者认为其能使脂蛋白谱发生有益变化。SGLT2i 可降低sdLDL-C、TG，升高HDL-C，从不同层面调节血浆脂蛋白水平，这些有利的脂质代谢变化可能会抵消LDL 水平的升高。因此，新型的降糖药物SGLT2i 增加致动脉粥样硬化的风险的可能性较低，相反，其可有效降低心血管疾病的发病率及病死率。