新型冠状病毒肺炎患者院内死亡危险因素的Meta分析

张炜宗，袁红，孙金栋，於华敏，史明娟，胡海强，何海英，叶利，章慧慧，白幸华，沈超峰，屠思佳，汪洋，王刚，赵晓峰，余涛，李彩荣，张志，周栋徕，蔡梦阳，宁乐

新型冠状病毒肺炎（coronavirus discase 2019，COVID-19）是一种由急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV-2）导致的传染力极强的严重肺炎［1］。目前在全球200多个国家和地区快速、广泛传播，对全球经济、社会、公共健康等方面造成重大深远的影响，其已经成为一场全球的灾难性公共卫生危机［2］。由于早期对于COVID-19的认识不足，其院内死亡率可达50%以上，随着对COVID-19认识的不断增加，治疗方案已不断完善，但是院内死亡率仍可高达10%以上［3］。因此临床上需要早期识别COVID-19患者院内死亡的相关危险因素，以提高COVID-19患者生存率，改善预后。虽然目前已有相关研究表明高龄、男性、既往合并症等与患者较差的预后有关，但研究结果尚存在不一致处，并且对于一些潜在的危险因素，结论尚不明晰［1-3］。本研究遵循系统综述与荟萃分析优先报告条目PRISMA声明［4］收集国内外关于COVID-19患者院内死亡危险因素的病例对照研究进行Meta分析，旨在发现潜在的COVID-19患者院内死亡危险因素，并对目前已报告的危险因素进行进一步验证。

1 资料和方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 病例对照研究，语言限中、英文。

1.1.2 研究对象 根据诊断标准［5］确诊COVID-19并入院治疗的患者。

1.1.3 暴露因素 与患者死亡相关的影响因素，如性别、年龄、症状（肌痛、呕吐、呼吸困难、疲劳、发热、咳嗽、腹泻、头痛）、吸烟、合并症（肿瘤、肝脏疾病、哮喘、肥胖、脑卒中、肾脏疾病、高血压、糖尿病、肺部疾病）、实验室指标〔体质指数（BMI）、淋巴细胞计数（LY）、白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数（NE）、血小板计数（PLT）、血红蛋白（Hb）、D-二聚体（D-D）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）、白蛋白（Ab）、总胆红素（TB）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、乳酸脱氢酶（LDH）、尿素氮（BUN）、肌酐、C反应蛋白（CRP）、白介素6（IL-6）、降钙素原（PCT）、心肌钙蛋白、红细胞沉降率〕等。

1.1.4 干预措施 根据患者是否出现院内死亡，分为存活组和死亡组。

1.1.5 结局指标 与存活组比较患者院内死亡的影响因素。

1.2 排除标准 非COVID-19的其他肺炎、数据重复发表、无数据、无法提取数据、仅有摘要、仅研究患儿的文献。

1.3 文献检索方法 计算机检索Cochrane Library、ScienceDirect、PubMed、Medline、万方数据知识服务平台、中国知网、维普期刊资源整合服务平台。检索已发表的关于COVID-19患者院内死亡的研究，检索时限为建库至2021-10-01。中文检索式为（“新冠肺炎”OR“新型冠状病毒肺炎”）AND（“死亡”OR“院内死亡”OR“危险因素”OR“预后”）；英文检索式为（“coronavirus”OR“Covid-19”OR“Covid 19”OR“Covid19”OR“2019-nCoV”OR“SARSCoV-2”OR“SARS-CoV2”）AND（“mortality”O R“death”OR“died”OR“surviv*”OR “decease*”OR“fatal*”OR“in-hospital death”OR“inhospital death”）。

1.4 文献筛选、数据提取及偏倚风险评价方法 遵循纳入与排除标准筛选文献，提取资料包括第一作者、发表时间、国家、死亡组及存活组患者例数，并评价文献质量。评价文献偏倚风险由2位研究人员分别独立进行，讨论或交第三方协助裁定以解决分歧。采用纽卡斯尔 -渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［6］评价纳入文献的偏倚风险，其中包括8个条目，满分为9分：病例确定是否恰当（1分），病例的代表性（1分），对照的选择（1分），对照的确定（1分），设计和统计分析时考虑病例和对照的可比性（2分），暴露因素的确定（1分），采用相同的方法确定病例和对照的暴露因素（1分），无应答率（1分）。5～9分为高质量研究，0～4分为低质量研究。

1.5 统计学方法 采用Stata 15.1统计学软件进行数据分析。对于原文献中以M（P25，P75）表示的计量资料，采用MCGRATH等［7］发表的方法估算均数及标准差。计数资料采用比值比（odds ratio，OR）及95%置信区间（confidence interval，CI）作为效应指标，连续型变量采用加权均数差（weighted mean difference，WMD）及其95%CI作为效应指标。采用χ2检验进行各研究间异质性分析，当P＜0.01或I2＞50%时，表示各文献间存在统计学异质性，采用随机效应模型、亚组分析均不能有效降低异质性时，绘制Galbraith星状图探讨异质性的来源并剔除Galbraith星状图识别出的异质性来源文献，并重新合并计算效应量。当P＞0.01或I2＜50%，表示各文献间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。计数资料以Harbord法识别发表偏倚，计量资料以Egger's法识别发表偏倚。采用Meta回归对可能为潜在异质性来源的因素进行分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 经初步检索获得文献53 787篇，进一步阅读题目、摘要及全文后，最终有80篇文献［1-2，8-85］纳入Meta分析。共405 157例患者，除文献［39］未报道性别，余文献男216 960例（54.39%），女181 952例（45.61%），男女性别比为1.19∶1；。其中存活组349 923例患者（86.37%），死亡组55 234例患者（13.63%）。存活组男181 642例，存活组女163 164例；死亡组男35 318例，死亡组女18 788例。院内总死亡率13.63%，院内死亡率3.29%～71.77%。文献筛选流程图见图1；根据NOS评分，纳入的文献均为高质量文献，各文献NOS评分及纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征及偏倚风险评估Table 1 Basic information and risk of bias assessment of included studies

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 Meta分析结果

2.2.1 性别、年龄 79 篇文献［1-2，8-38，40-85］分析了性别与COVID-19患者院内死亡风险的关系，各文献间存在统计学异质性（I2=78.2%，P＜0.001）。采用随机效应模型、亚组分析均不能有效降低异质性，故采用敏感性分析和Galbraith星状图识别异质性来源文献并予以剔除，剩余 63 篇文献［1-2，8，11-13，16-17，20-29，31-35，37，40，42-48，51-58，61-63，65-72，74-85］，各文献间无统计学异质性（I2=37.9%，P=0.002），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，男性是COVID-19患者院内死亡的危险因素〔OR=1.49，95%CI（1.41，1.57），P＜0.001〕，文献存在发表偏倚（P＜0.001）。见表2。

64 篇［1-2，8-16，18-19，21-28，31-34，37-38，40-51，54，57-58，60-62，64-76，78-79，81-82，84-85］文献分析了年龄与 COVID-19 患者院内死亡风险的关系。各文献存在统计学异质性（I2=97.4%，P＜0.001）。采用随机效应模型、亚组分析均不能有效降低异质性，故采用敏感性分析和Galbraith星状图识别异质性来源文献并予以剔除，共剩余33篇文 献［12-13，16，22-23，26，28，31，33-34，37，40，43，45-47，51，54，57-58，64，66-67，69-72，74-76，79，84-85］，共 10 641 例患者纳入分析，各文献间无统计学异质性（I2=47.4%，P=0.002），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，高龄是COVID-19患者院内死亡的危险因素〔WMD=10.44，95%CI（9.79，11.09），P＜0.001〕，各文献不存在发表偏倚（P=0.419）。见表2。

2.2.2 症状 共有 25 篇文献［2，16，19-22，26-28，35，38，43，47，53，56-57，62，69，73-74，76-80］、15篇文献［19-22，27，35，38，43，45，56-57，62，69，73，76］分别分析了肌痛和呕吐与 COVID-19 患者院内死亡风险的关系。各文献间不存在统计学异质性（I2＜50%，P＞0.05），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示肌痛和呕吐是COVID-19患者院内死亡的保护 因 素〔OR=0.73，95%CI（0.62，0.85），P＜0.001；OR=0.73，95%CI（0.54，0.98），P=0.030〕，肌痛和呕吐纳入的文献均不存在发表偏倚（P＞0.05）。见表2。

29 篇［15，19-21，25-28，32，35，38，43，45，50，53，56-57，59，62，69，71，73-74，76，78-80，83-84］、24篇［2，16，18-21，26-28，38，45，47，50，53，56-57，62，73，76-80，84］、35 篇［2，15-16，18-22，25-27，32，35，43，45，47，50，53，56，59-60，62-63，65，69，71，73-74，76-80，83-84］、38 篇［2，15-16，18-22，25-28，32，35，38，43，45，47，50，53，56-57，59-60，62-63，65，69，71，73-74，76-80，83-84］、29 篇［2，15-16，18-22，25，27，32，35，38，43，45，47，53，56-57，59-60，62，63，71，73，76-79］、18 篇［18-22，25-27，35，38，53，56，59，62，65，69，76，79］分别分析了呼吸困难、疲劳、发热、咳嗽、腹泻、头痛与COVID-19患者院内死亡风险的关系，各文献间存在统计学异质性（I2＞50%，P＜0.05）。采用敏感性分析和Galbraith星状图识别异质性来源文献并予以剔除，最终分别纳入20篇文献［20-21，26-28，35，38，43，45，53，56-57，69，71，73，76，79-80，83-84］、21篇文献［2，16，18-21，26-28，38，45，47，56-57，62，76-80，84］、31 篇文献［2，16，18，20-22，25-27，32，35，43，45，47，50，53，56，60，62-63，65，69，71，74，76-80，83-84］、33篇文献［2，16，18，20-22，25-28，32，35，43，45，47，50，53，56-57，60，62-63，65，69，71，74，76-80，83-84］、27 篇文献［2，15-16，18-22，25，27，32，38，43，45，47，53，56-57，59-60，65，71，73，76-79］、17 篇文献［18-22，25，27，35，38，53，56，59，62，65，69，76，79］，各文献间无统计学异质性（I2＜50%或P＞0.01），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示呼吸困难、疲劳是COVID-19患者院内死亡的危险因素〔OR=2.09，95%CI（1.80，2.43），P＜0.001；OR=1.49，95%CI（1.31，1.69），P＜0.001〕。发热不是COVID-19患者院内死亡的影响因素〔OR=0.97，95%CI（0.85，1.11），P=0.704〕。咳嗽、腹泻、头痛是COVID-19患者院内死亡的保护因素〔OR=0.87，95%CI（0.78，0.97），P=0.013；OR=0.79，95%CI（0.69，0.92），P=0.001；OR=0.55，95%CI（0.45，0.68），P＜0.001〕。各症状纳入文献不存在发表偏倚（P＞0.05）。见表2。

2.2.3 合并症44篇文献［9，12-14，16，19-21，24-27，29-32，34-36，43-46，48，51，55-58，61，63，66-67，70-71，73-74，76，78-80，83，84-85］、20篇文献［9-11，14，16，20，23，27，29，34-35，43，51，54-55，57，62，66，71，73］、14篇文献［11，14，28，30，35，37，39，48-49，51，54-56，77］分别分析了肿瘤、肝脏疾病、哮喘与COVID-19患者院内死亡风险的关系，各文献间无统计学异质性（I2＜50%或P＞0.01），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示肿瘤和肝脏疾病是COVID-19患者院内死亡的危险因素〔OR=1.86，95%CI（1.69，2.05），P＜0.001；OR=1.65，95%CI（1.36，2.01），P＜0.001〕，肿瘤纳入的文献存在发表偏倚（P=0.008），肝脏疾病纳入的文献不存在发表偏倚（P=0.207）（表2）。哮喘是COVID-19患者院内死亡的保护因素〔OR=0.73，95%CI（0.69，0.78），P＜0.001〕，哮喘纳入的文献不存在发表偏倚（P=0.447）。见表2。9篇文献［8，10-12，49，51，54，55，59］、27篇文献［1，11，17，19，21，28，30，32，35-38，40，42，49，53，55，59，61，63-64，67，70，77-78，80-81］、3 篇文献［18，33，48］、47 篇文献［2，9-12，14，16，18-24，27-30，33-37，42-44，46，48-49，51，53-59，61-63，65，67，73，80，82，84-85］、66篇文献［1-2，8-25，27-37，41-46，48，51，53-63，65-68，70-71，73-74，76-80，82-84］、66篇文献［1-2，8-9，11，13-36，41-46，48-49，51，53-58，60-68，71-74，77-85］、70篇文献［1-2，8-37，41-46，48-49，51，53-64，66-68，70-74，77-85］、60 篇文献［1-2，8-16，18-25，27-35，37，42-46，48-49，51，53-59，61-63，65-68，70，73，76-79，81-82，84］、4 篇文献［11，14，23，46］分别分析了肥胖、吸烟、脑卒中、肾脏疾病、心血管疾病、高血压、糖尿病、肺部疾病、艾滋病与COVID-19患者院内死亡风险的关系，各文献间均存在统计学异质性（I2＞50%或P＜0.01）。采用敏感性分析和Galbraith星状图识别异质性来源文献并剔除，最终分别纳入8篇文献［8，10-12，49，51，55，59］、19 篇文献［1，17，21，30，32，35-37，40，42，49，55，59，61，63-64，67，70，80］、2 篇文献［33，48］、42 篇文献［2，9-12，14，16，18-24，27，29-30，33-35，42-44，46，48，51，53-59，62-63，65，67，73，80，82，84-85］、58篇文献［1-2，8-10，13，16-25，27，29-37，41-46，48，51，54-57，59-62，65-68，70-71，73-74，76-80，82-84］、54 篇文献［2，8-9，13，16，19-32，34-36，41，43-46，48，51，53-58，60-65，67，71-74，77-80，82-85］、65篇文献［1-2，8-9，11-13，16-37，41-46，48，51，53-64，66-68，70-72，74，77-85］、58 篇文献［1-2，8-14，16，18-25，27-35，37，42-46，48，51，53-59，61-63，65-68，70，73，76-79，81-82，84］、3 篇文献［11，14，23］，各文献间无统计学异质性（I2＜50%或P＞0.01），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示肥胖、吸烟、脑卒中、肾脏疾病、心血管疾病、高血压、肺部疾病、糖尿病是COVID-19患者院内死亡的危险因素〔OR=1.46，95%CI（1.43，1.50），P＜0.001；OR=1.18，95%CI（1.14，1.23），P＜0.001；OR=2.26，95%CI（1.41，3.62），P＜0.001；OR=3.62，95%CI（3.26，4.03），P＜0.001；OR=2.34，95%CI（2.21，2.47），P＜0.001；OR=2.23，95%CI（2.10，2.37），P＜0.001；OR=1.84，95%CI（1.74，1.94），P＜0.001；OR=2.38，95%CI（2.19，2.58），P＜0.001〕；艾滋病不是COVID-19患者院内死亡的影响因素〔OR=1.44，95%CI（0.84，2.46），P=0.189〕。心血管疾病、高血压、糖尿病纳入的文献存在发表偏倚（P＜0.05），其余因素纳入的文献不存在发表偏倚（P＞0.05），见表2。

表2 性别、年龄、症状、合并症的Meta分析结果及发表偏倚检验Table 2 Meta analysis and test for publication bias regarding gender，age，symptoms，and comorbidities

2.2.4 实验室指标 8 篇文献［16，24，28，30，37，44，54，64］、34 篇文献［2，12，15，18，20-28，32，42，47-48，50，56-57，60，62-68，76，78-80，82-83］、38篇文献［2，9，11-12，18，20-22，24-28，32，42，47-48，50，56-58，60，63-68，71，76，78-85］、31篇文献［12，15，18，20-24，26-28，32，42，47，50，56-57，62-68，71，76，79-82，85］、22篇文献［2，12，15，18，21-22，27-28，42，47-48，56-58，62，66-67，76，78，80，82，85］、17 篇文献［2，12，21，22，24，28，42，47-48，50，57-58，66-67，71-82，85］、30 篇文献［2，8，11，20-24，26-28，32，40，42，44，47-48，54，57，60，64-65，68，71-73，76，78-79，83］、12 篇文献［2，40，47-48，56-57，62-63，65-66，79，82］、13 篇文献［12，21，24，26-27，47-48，56，62-63，66，80，82］、20 篇文献［2，8，11-12，20-22，26，32，47-48，50，56-58，64，67，71，78，85］、12 篇文献［12，18，21，26-27，32，47，62-63，66-67，85］、31篇文献［9，11-12，20-22，24-28，32，40，44，47-48，50，57-58，60，62-63，65-68，79-82，85］、35篇文献［2，9，11-12，18，20-22，24-28，32，40，44，47-48，50，57-58，60，62-63，65-68，71，76，78-80，82，85］、26篇文献［2，8，11-12，18，20-21，23-24，27-28，32，34，37，44，47-48，50，54，56，62-64，67，80-82］、10篇文献［12，18，27，57，63-65，68，76，81］、24篇文献［12，18，20-22，25-27，32，40，47，58，60，62-66，68，71，79-80，82，85］、33篇文献［8-9，11，20-28，32，34，40，42，44，47-48，50，56-58，60，64-65，68，71，76，78-79，82］、13 篇文献［2，11，18，20-22，24，28，41，60，64-65，78］、23 篇文献［2，11，15，18，20-22，24，26，28，32，42，47-48，54，57-58，60，64，71，76，80，82］、9 篇文献［8，12，21，24，28，58，60，64，82］分析了 BMI、LY、WBC、NE、PLT、Hb、D-D、PT、APTT、Ab、TB、AST、ALT、LDH、BUN、肌酐、CRP、IL-6、PCT、心肌钙蛋白与COVID-19患者院内死亡风险的关系，各文献间均存在统计学异质性（I2＞50%或P＜0.01）。采用敏感性分析和Galbraith星状图识别异质性来源文献并予以剔除，最终分别纳入 6 篇文献［24，30，37，44，54，64］、14篇文献［12，18，20，25，42，47，56，60，62-63，65，68，79，83］、20 篇文献［9，12，18，24，26-28，32，47-48，56-57，62-63，65，71，76，80，82-83］、20篇文献［12，15，18，20，24，26-28，32，47，56-57，62-65，68，71，76，82］、15篇文献［2，12，15，18，21，27-28，42，56-57，62，66-67，80，85］、11篇文献［2，21，28，42，47，57-58，66，71，82，85］、13 篇文献［20，23，26，32，42，44，47，54，63-64，71，76］、9篇文献［2，47-48，56-57，63，65-66，79］、10篇文献［12，21，24，26，47，56，62-63，66，80］、9 篇文 献［11-12，20-21，26，47，57，64，71］、7篇文献［26-27，47，62-63，67，85］、24篇文献［9，12，20，22，24-28，32，44，47，50，57-58，60，62-63，65，68，79-80，83，85］、28篇文献［9，12，18，20，22，24-28，32，40，44，47-48，57-58，60，63，65，67-68，71，78-80，82，85］、16篇文献［12，18，20，23-24，27-28，32，34，44，47-48，54，56，62-63］、7 篇文献［26-27，47，62-63，67，85］、18篇文献［12，18，20-22，26-27，47，60，62-65，68，71，79-80，85］、20篇文献［9，20-25，27-28，34，42，44，48，57-58，60，63，65，76，82］、4篇文献［20，24，64-65］、8篇文献［15，18，21，57，64，76，80，82］、3 篇文献［8，28，64］，各文献间无统计学异质性（I2＜50%或P＞0.01），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示BMI、LY、PLT、D-D、PT、Ab、PCT、心肌钙蛋白是COVID-19患者院内死亡的保护因素〔WMD=-0.58，95%CI（-1.10，-0.06），P=0.029；WMD=-0.36，95%CI（-0.39，-0.32），P＜0.001；WMD=-38.26，95%CI（-44.37，-32.15），P＜0.001；WMD=0.79，95%CI（0.63，0.95），P＜0.001；WMD=0.78，95%CI（0.61，0.94），P＜0.001；WMD=-1.88，95%CI（-2.35，-1.40），P＜0.001；WMD=0.27，95%CI（0.24，0.31），P＜0.001；WMD=0.04，95%CI（0.03，0.04），P＜0.001〕。Hb、APTT不是COVID-19患者院内死亡的影响因素〔WMD=0.22，95%CI（1.50，1.94），P=0.800；WMD=0.15，95%CI（0.41，0.71），P=0.605〕（表3）。WBC、NE、TB、AST、ALT、LDH、BUN、肌酐、CRP、IL-6升高是COVID-19患者院内死亡的危险因素〔WMD=2.03，95%CI（1.74，2.32），P＜0.001；WMD=1.77，95%CI（1.49，2.05），P＜0.001；WMD=3.19，95%CI（1.96，4.42），P＜0.001；WMD=13.02，95%CI（11.70，14.34），P＜0.001；WMD=2.76，95%CI（1.68，3.85），P＜0.001；WMD=166.91，95%CI（150.17，183.64），P＜0.001；WMD=3.11，95%CI（2.61，3.60），P＜0.001；WMD=22.06，95%CI（19.41，24.72），P＜0.001；WMD=76.45，95%CI（71.33，81.56），P＜0.001；WMD=28.21，95%CI（14.98，41.44），P＜0.001〕。9篇文献［20-21，24，32，40，50，56，60，63］分析了红细胞沉降率与COVID-19患者院内死亡风险的关系，各文献间无统计学异质性（I2=33.5%，P=0.150），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，红细胞沉降率是COVID-19患者院内死亡的危险因素〔WMD=8.48，95%CI（5.79，11.17），P＜0.001〕。NE、Hb纳入的文献存在发表偏倚（P＜0.05），其余实验室指标均不存在发表偏倚（P＞0.05）。见表3。

表3 实验室指标的Meta分析结果和发表偏倚检验Table 3 Meta-analysis and test for publication bias regarding laboratory indicators

2.3 Meta回归分析 采用Meta回归分别分析43个变量异质性的来源，自变量选择为国家（中国和非中国）。Meta回归结果显示，国家对性别、肾脏疾病、心血管疾病、哮喘、WBC、NE、PLT、Hb、BUN有异质性（P＜0.05）。在其他变量中国家不是主要的异质性来源（P＞0.05）。见表4。

3 讨论

本研究纳入80篇文献包含共超过40万确诊COVID-19的患者。本研究发现男性、年龄大、呼吸困难、疲劳、肥胖、吸烟、脑卒中、肾脏疾病、心血管疾病、高血压、糖尿病、肿瘤、肺部疾病、肝脏疾病为COVID-19患者院内死亡的危险因素。在实验室指标中，WBC、NE、TB、AST、ALT、LDH、BUN、肌酐、CRP、IL-6、红细胞沉降率为COVID-19患者院内死亡的危险因素。BMI、LY、PLT、D-D、PT、Ab、PCT、肌钙蛋白为COVID-19患者院内死亡的保护因素。在临床症状中，发热、肌痛、咳嗽、呕吐、腹泻、头痛为保护因素。在合并症中，哮喘为保护因素。

男性和高龄是COVID-19患者院内死亡的危险因素，既往研究已多有报道［10，15］。这可能是由于男性较女性具有更多的危险因素，例如：吸烟史、肥胖等，并且本研究也发现吸烟、肥胖是患者院内死亡的危险因素。同样的，多数研究认为高龄患者院内死亡率显著高于低龄患者，这可能与高龄患者的生理状态、更多的合并症、接受诊治的意愿较低或较困难等有关［16］。

在症状方面，本研究发现呼吸困难、疲劳是COVID-19患者院内死亡的危险因素，这一点既往研究亦有报道［79］，也是COVID-19患者早期多出现的症状。虽然发热、肌痛、咳嗽、呕吐、腹泻、头痛为COVID-19患者常见的症状，但是本研究却发现这些症状为COVID-19患者院内死亡的保护因素，既往研究也存在相似的结论［86］。这一点本研究尚无法解释，可能是由于不同患者、不同研究对于这些症状的描述及定义不尽相同，存在主观性；也可能是患者就诊时处于不同的疾病状态，例如轻症或重症，早期或晚期；也可能是在COVID-19发生之初，这些症状尚未引起关注，数据未有效统计。同时，本研究纳入的文献均是回顾性研究，不可避免地会出现数据缺失、选择偏倚、信息偏倚等。这可能也是在初次Meta分析中，各研究间均存在较大异质性的原因。只有在采用Galbraith星状图识别异质性来源文献并剔除后，各研究间异质性才有所下降。说明异质性大多来源于研究间不同的设计、数据规模、症状及合并症定义等。国别对于异质性的贡献度较低，本研究的Mete回归分析也证明了这一点。

在合并症中，本研究发现脑卒中、肾脏疾病、心血管疾病、高血压、糖尿病、肿瘤、肺部疾病、肝脏疾病、艾滋病为COVID-19患者院内死亡的危险因素。既往相关研究也得出了相似的结论，证明这些慢性合并症会导致更差的预后［87-90］。具有更多慢性合并症的患者，全身各系统功能存在不同程度的下降，或者存在免疫缺陷，导致COVID-19患者具有更高的院内死亡率。但是艾滋病的分析结果不具有统计学意义，这可能是由于研究数量过少导致的。需要关注的是本研究发现哮喘是COVID-19患者院内死亡的保护因素，这与一般的认知有所不符。一些Meta分析和文献也关注到这种现象并对此进行了分析［91-92］，但是结论不尽相同。一些可能合理的解释是［91］：哮喘多于童年期发病和确诊，部分患者平时已在使用类固醇类激素或气道扩张类药物，导致症状较轻未及时就诊，数据缺失；哮喘患者如果感染SARS-CoV-2，病情进展更快，接受并进行有创或无创机械通气的可能性更高；哮喘患者由于自身疾病的原因，可能会更好地遵守卫生建议，例如：保持社交距离、佩戴口罩等。总之，对于哮喘是否为COVID-19患者院内死亡的保护因素，仍需大规模、真实世界的观察研究，以避免产生错误的结论。同时需注意的是，在合并症的分析中，不同研究对于合并症描述不尽相同（定义、所处状态、治疗情况、具体包括疾病、良恶性等）。例如，部分研究中肺部疾病是否包含哮喘，是否包括肺部肿瘤，部分研究中肝脏疾病定义不明确等；以上均可能导致结论存在偏倚。

COVID-19主要的病理生理变化导致免疫系统损伤、肺部感染及炎性反应。WBC、NE、CRP、IL-6、LY、PCT是常用的评估感染预后指标。淋巴细胞在维持免疫稳态、炎性反应及保护机体免受病毒攻击中起到关键作用［93］。既往研究和本研究均发现淋巴细胞的减少与COVID-19患者不良预后显著相关。一种假设是认为淋巴细胞表达SARS-CoV-2受体，因此直接被病毒攻击和消耗［94］；另一种假设认为COVID-19患者的炎症因子水平会升高，例如IL-6诱导了淋巴细胞的凋亡［95］。本研究也证明IL-6升高与COVID-19患者较差的预后有关。PCT在细菌感染或者脓毒血症患者中会明显升高，但一般在病毒感染患者中变化不明显。如果在COVID-19患者中，PCT明显升高，多需考虑存在病毒感染后合并存在细菌感染或者更严重的合并症，这导致了COVID-19患者更差的预后［96］，但在本研究中PCT为保护因素，结论可能存在偏倚。本研究未得出Hb是保护因素的结果，这可能是由于不同研究中患者所处状态不同，检验时间不同等导致的，一般认为Hb可以从侧面反映肝肾功能、出血情况，这需要更多的研究验证Hb的变化与COVID-19患者预后之间的关系。本研究得出PT、D-D、心肌钙蛋白是保护因素，与既往的研究不符［79］，结论可能存在偏倚。这也从侧面证明，这些指标可能不是预测COVID-19患者院内结局的良好指标。肝功能（TB、AST、ALT、LDH）和肾功能（BUN、肌酐）指标的升高与COVID-19患者更差的预后有关，这是因为此类患者肝肾功能较差或者合并其他相关疾病，既往研究也得出了相同的结论［87］。

本研究相较既往的研究［3，87，97-98］，纳入了更多的文献，分析了超过40万COVID-19患者的数据，以及更多的项目（共43个变量），并通过各种统计学方法，得出了相对可靠的结论。通过绘制Galbraith星状图精确识别异质性来源文献，且在剔除异质性来源文献后，结论仍具有统计学意义。同时，通过Meta回归分析探讨了不同国家对于Meta分析异质性的贡献度，发现国别的不同并不是主要异质性的来源。因为多数原始文献仅提供中位数和四分位间距，无法直接进行效应量的合并计算，既往Meta分析［3，87，97-98］大多通过HOZO 等［99］于2005年发表的方法来估算均数和标准差。但这种方法发表较早，未考虑到样本量对于估算结果的影响，存在较大的不准确性，可能使最终得到的合并效应量存在较大的误差。本研究采用MCGRATH等［7］于2020年发表的方法估算均数及标准差，这种方法进一步提高了准确性，得到的估算均数和标准差更精确，使得最后合并的效应量更可靠。

综上所述，本研究通过分析大量数据，使用更先进的分析方法，得到了COVID-19患者院内死亡的危险因素和保护因素。但本研究所得出的结论，尚需更多高质量、多中心、大样本、真实世界的研究进一步证实。

本研究局限性：首先，COVID-19相关研究观察对象多为中国人，缺少不同国家间人群的对比，可能会导致发表偏倚。其次，随着疫情的进展，不断出现新的变异毒株，各研究中的患者可能是感染不同的变异毒株，可能使结论存在不确定性。再次，不同研究对于症状、合并症定义和描述不同，实验室指标检测时间点不同，使得在初次分析时导致较大的异质性。当然，这些局限性也与COVID-19自身的疾病特点有关。总之，本研究所得出的结论，尚需更多高质量、多中心、大样本的真实世界研究进一步证实。

作者贡献：张炜宗、袁红进行文章的构思与设计，结果分析与解释；张炜宗进行研究的实施，撰写论文并进行统计学处理；余涛、李彩荣、张志、周栋徕、蔡梦阳、宁乐进行数据的整理，分析研究的可行性；汪洋、王刚、赵晓峰收集数据；何海英、叶利、章慧慧、白幸华、沈超峰、屠思佳修订论文；孙金栋、於华敏、史明娟、胡海强负责文章的质量控制及审校；袁红对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。