非典型肺泡蛋白沉积症一例报道并文献复习

吴嘉昊，王菊，杨潍，刘晓丽，张龙举*

肺泡蛋白沉积症（PAP）是一种可导致低氧血症性呼吸衰竭的肺部疾病，主要由于肺泡内巨噬细胞功能受损，导致肺泡内脂蛋白降解减少引起脂蛋白物质沉积，进而损害肺气体交换能力。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的激活，对肺泡巨噬细胞的成熟起着重要作用，GM-CSF信号通路的阻断或任何原因引起的肺泡巨噬细胞功能紊乱，均会导致PAP的发生[1-3]。然而，PAP是临床罕见病，症状无特异性，容易误诊，国内外尚无统一标准治疗方法。本文收集1例确诊为PAP患者的临床资料，并系统检索国内近30年的文献，分析其临床表现、诊断及治疗方式，以提高临床医生对该病的诊治、管理能力。

1 病例简介

患者，女，38岁，因“反复咳嗽20月余，再发伴胸闷14 d”于2020-10-22入院。胸部CT检查示双肺多发炎症（图1），以“社区获得性肺炎”收住院。入院完善相关检查：结核抗体IgG弱阳性，纤维支气管镜刷片检查见抗酸杆菌，痰结核分枝杆菌核酸弱阳性，结核菌感染T细胞斑点试验（T-SPOT）阳性。诊断为“继发性肺结核”，院外规律抗结核治疗1年。14 d前无明显诱因干咳加重，咳少量白色黏痰，伴胸闷。门诊胸部CT检查示胸膜下病变，肺野外带团絮状致密影，较20月余前无明显变化。查体：生命体征平稳，口唇无发绀，胸廓对称无畸形，桶状胸，双侧语颤对称减弱，双肺叩诊呈清音，双肺未闻及明显干湿性啰音，双侧语音共振减弱，余查体未见异常。实验室检查：肺炎支原体IgM、肺炎衣原体IgM抗体阳性。抗中性粒细胞胞浆抗体核周型1∶10阳性，抗核抗体均质型1∶100阳性。涎液化糖链抗原（KL-6）：875 U/ml（参考值≤500 U/ml）。肺泡灌洗液高通量测序（NGS）示链球菌属相对丰度25.2%、普氏菌属相对丰度23.0%、放线菌属相对丰度23.0%、梭杆菌属相对丰度13.7%、韦荣球菌属相对丰度9.0%。血常规、红细胞沉降率、C反应蛋白、血液电解质、空腹血糖、肝肾功能、凝血功能、心肌酶谱、肿瘤五项、结核抗体IgG、痰抗酸染色及结核分枝杆菌核酸检测未见异常。纤维支气管镜下见支气管黏膜炎性改变，支气管肺泡灌洗液（BALF）清亮透明，纤维支气管镜刷片抗酸染色未见异常。给予舒张支气管、止咳等对症治疗，症状及影像学检查结果较前未见明显好转。故进一步行肺穿刺活检，病理检查示肺泡腔纤维蛋白样渗出物（图2）。为进一步明确诊断，转胸外科行左肺上叶楔形切除术，术后病理检查诊断为PAP。免疫组化：CK广（肺泡上皮细胞+），CD68（组织细胞+）；特殊染色：过碘酸雪夫反应（PAS）（+），六胺银（-），刚果红（-）（图3）。术后给予GM-CSF雾化吸入，125 μg/次，2次/d，持续7 d，症状好转后出院。院外继续上述雾化方案维持治疗，持续1周，间断1周。1个月后门诊复查，一般情况可，病情稳定，双肺多发病变较前稍有吸收，后失访。

图1 胸部CT检查结果Figure 1 Chest CT scan results

图2 肺穿刺活检病理结果示肺组织内见不定形红染物质沉积（HE染色，×200）Figure 2 Pathological results of lung biopsy showed red-colored amorphous substance deposition in lung tissue

图3 肺组织特殊染色结果：红染物质PAS阳性（×400）Figure 3 Special staining of lung tissue：red-color substancesare PAS-positive

2 文献复习

2.1 检索策略 系统查阅中国知网（CNKI）、维普网、万方数据知识服务平台，以“肺泡蛋白沉积症”为关键词对1990年1月至2021年9月发表的中文文献进行检索，通过去重并删除资料不全文献，结合临床症状、影像学表现及病理组织学结果最终纳入114篇文献（纳入的文献请扫描文章首页二维码），合计866例患者，外加本院确诊1例，共867例患者，分析其临床表现、诊断及治疗方式。

2.2 临床表现 最常见的临床症状为气喘或进行性呼吸困难（660/867，76.1%），主要体征为肺部湿啰音（225/867，26.0%），详见表1。

表1 867例患者临床表现Table 1 Clinical manifestations of 867 patients with alveolar proteinosis

2.3 诊断方法 782例患者经支气管镜肺活检术（TBLB）或BALF PAS染色阳性确诊（90.2%），56例患者经胸腔镜或开胸肺活检确诊（6.5%），28例患者经皮肺穿刺确诊（3.2%）。1例患者在排除继发疾病后依据临床症状、典型影像学“铺路石”征象及雾化吸入GM-CSF治愈诊断。

2.4 治疗方式与并发症 主要治疗方式为全肺灌洗术（whole lung lavage，WLL），因病情复发或疗效不佳，1例患者行多次WLL，故共528次WLL。其中17次发生并发症，发生率为3.2%。雾化吸入GM-CSF者未见不良反应。皮下注射GM-CSF报道了不良反应，均为白细胞计数升高，最高为33.19×109/L。在654例治疗方式明确的患者中共438例行WLL（67.0%）；仅对症或特殊治疗（抗结核、抗真菌或化疗）为18.0%（118/654）；纤维支气管镜下分段肺灌洗为9.2%（60/654）；未治疗为4.1%（27/654）；雾化吸入GM-CSF为2.6%（17/654）；皮下注射GM-CSF为1.7%（11/654）。

3 讨论

PAP是临床罕见病，患病率因地区而异，为每百万居民4～40例，发病率为每年每百万居民0.2例[2]。成人多呈隐匿性慢性进展，从症状出现到确诊期间极易误诊，因双肺多发高密度影，多误诊为感染性肺炎，其次为间质性肺炎和肺结核。因PAP患者的易感性，多合并肺部感染，抗感染治疗虽可减轻临床症状，但对肺内病变的吸收无明显效果。当误诊为肺结核或间质性肺炎时，抗结核或激素治疗并不会减少肺内病变的吸收，反而会增加不良反应。研究表明，糖皮质激素对PAP治疗无效[4]，且糖皮质激素的长期应用会增加感染的风险，加重临床症状。但对重度PAP合并感染者，在抗生素治疗背景下，短期激素疗法能否改善病情暂不清楚，有待进一步临床研究验证。但当药物治疗无效，影像学检查提示病变严重而肺部体征少时，应考虑PAP可能。虽然成人PAP多为自身免疫性疾病，但很少合并其他临床内科疾病，且很少与其他免疫性疾病相关[2]。PAP最常见的临床症状为气促或进行性呼吸困难，重度患者易合并感染，这与肺泡内巨噬细胞受损、免疫功能下降和脂蛋白物质沉积有关。因此，当患者出现发热，尤其是高热时，要考虑继发感染的可能，但发热也可能是疾病本身的表现，需综合考虑。文献报道约1/3的PAP患者为无症状者[5-6]，但本研究无症状者较少，可能与无症状者就诊率低有关。肺部常可闻及湿性啰音，与易感性有关，部分可见发绀或杵状指，因长期慢性缺氧所致。

血清学检查方面，抗GM-CSF抗体水平的升高对于自身免疫性PAP诊断的特异度和灵敏度接近100%[7]，但多数医院未开展，故未对867例患者进行临床分类。纤维支气管镜是诊断PAP必不可少的手段，且BALF多为典型乳白色牛奶样浑浊液体，并含有大量PAS染色阳性的非细胞嗜酸性脂蛋白物质沉积[8-10]，因此目前临床上多数病理诊断依靠TBLB或BALF PAS染色阳性确诊，其次还可经胸腔镜、开胸手术或经皮肺穿刺活检术诊断。本文报道的这例患者影像学为非典型肺野外带团絮状致密影，且BALF未见典型乳白样浑浊，可能由于病变多位于肺野外带所致，故确诊依靠胸腔镜肺活检术。多数患者肺功能出现异常，表现为限制性通气功能障碍伴弥散功能减退。

目前，国际上并没有对于PAP的标准化治疗方案，但与其他肺部疾病一样，戒烟和预防感染是第一要务。成人多呈慢性隐匿性进展，且有自发缓解的可能，症状轻微且无明显身体功能损害者，可通过门诊评估定期随访。而中、重度者应采取积极态度，大多数学者认为在休息或轻度活动时出现低氧血症应作为治疗的一种指征，如静息状态动脉血氧分压（PaO2）<65 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、肺泡动脉氧分压差〔P（A-a）O2〕>40 mm Hg或肺内分流 >10%[11]。WLL 仍是PAP的一线治疗方法[12]，手术在全麻下进行，采用双腔插管通气，在单肺通气的情况下通过物理冲洗的方式清洗掉肺泡中的脂蛋白物质，从而改善肺功能，当病情严重不能耐受单肺通气时，可采用体外膜肺氧合（ECMO）改善灌洗过程，文献报道的4例患者在ECMO下行WLL术，治疗效果肯定，均未发生不良反应。WLL治疗相关并发症包括急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、感染、肺水肿、术中严重低氧血症、血压下降、气胸或液气胸等。WLL不良反应发生率较低，本研究纳入分析的文献中共行528次WLL，并发症的发生率为3.2%。其中1例患者在间断发热下行WLL后出现畏寒、高热及头痛，后诊断为鼻疽奴卡菌脑脓肿，提示当局部存在感染病灶时，WLL有感染扩散的风险，手术应在感染完全消除的情况下进行，以免造成严重后果。局麻下支气管镜节段肺灌洗也可用于PAP治疗，主要为症状较轻或无法行WLL时，最高灌洗次数可高达30余次，有时操作过程困难且患者耐受性差，表现为不能控制的剧烈咳嗽，但具有操作简单及经济实惠等优点。雾化吸入GM-CSF是二线治疗，补充体内GM-CSF刺激肺泡内巨噬细胞的成熟，进而消除肺泡内脂蛋白样物质。SHENG等[13]的Meta分析表明，雾化吸入GM-CSF较皮下注射更高效、安全。雾化吸入直接作用于局部，能更好地减少全身不良反应，提高治疗的依从性并降低患者耐受性，但起效时间较长，多在4～12周才有明显改善，在WLL治疗后复发、无法行WLL或WLL治疗后均可使用。日本一项全国性、多中心的Ⅱ期试验纳入的35例患者中29例行雾化吸入GM-CSF后，未行进一步治疗，病情稳定1年未复发[14]。纳入的文献中报道了1例患者雾化吸入GM-CSF治疗后，2年病情稳定未复发，提示对因治疗可能会降低复发风险。因此，雾化吸入GM-CSF是安全、有效的，并会提供持续治疗效果，在未来具有很大潜力。WLL后也可联合GM-CSF治疗，有研究表明WLL可改善肺泡内微环境提高雾化吸入疗效，使症状得到更大改善[5]。除上述治疗外，对症支持治疗也很关键，由于肺部易发生感染，患者易发生重症感染和呼吸衰竭，因此抗感染、吸氧、舒张支气管和呼吸支持治疗也尤为重要。当合并血液系统或恶性肿瘤时，针对原发疾病的治疗往往可稳定病情，降低复发风险。但合并结核、真菌等感染时，提示机体免疫功能极度低下，临床预后不良。

综上所述，PAP是临床罕见病，容易误诊，部分患者病情易反复发作，多数临床进展缓慢，少数继发或先天性原因者病情进展迅猛，易合并严重感染所致呼吸衰竭死亡。临床怀疑PAP时应尽早行纤维支气管镜检查以尽快确诊，WLL是治疗中、重度患者的一线疗法，经积极治疗和随访，多数成人预后良好，可达临床稳定。

作者贡献：吴嘉昊进行数据整理、结果分析，撰写论文，负责论文的修订；王菊提供本文病例，并进行文献的初步筛选；杨潍进行二次文献的检索、筛选，数据的收集；刘晓丽提供病理诊断指导；张龙举进行文章的构思与设计，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。