壮医药治疗肝癌的研究进展

梁向娟,彭嘉敏,吴颖升,黄晶晶

1.广西中医药大学(广西 南宁 530023) 2.广西中医药大学第一附属医院(广西 南宁 530023)

肝癌是临床常见病,多发病,恶性程度高,潜伏期长,起病隐匿,易转移,死亡率高。我国每年肝癌的新发病例36.6万余例,死亡病例更是高达32.1万例[1],发病总人数占全世界50%左右,其发展趋势严峻。据数据显示[2]广西肝癌发病率高达48.15%。近年来,尽管采用各种先进的治疗手段,但总体生存率仍未得到明显改善。据统计[3]近几年来壮医药在临床上治癌总体有效率为88%,其中肝癌有效率高达85%。因此探索多途径、多靶点的治疗方式对肝癌的治疗十分必要。

古代中医并无“肝癌”这一病名,多将其称为“癥瘕”“积聚”“肥气”“鼓胀”等[4]。在壮医理论中,可将肝癌归入“肝瘿”“水蛊”“蛊症”的范畴,但其发病机制尚未完全阐明。肝癌的主要病机为正虚邪实,正虚以肝、脾、肾三脏为主,邪实以湿、毒、瘀三种毒邪为主。现代中医学对“癌毒”的认识,认为“癌毒”是导致肝癌进展的根本因素。民族医药在恶性肿瘤的防治中具有独特的优势,壮医毒论是壮医理论体系的重要组成部分,其中“毒病”是其最具特色的内容,从毒论治“毒病”取得显著疗效[5]。壮医认为[6]毒虚生百病,体虚使毒邪入侵,人的正气无法与之抗衡,而使气机受阻,造成谷道,水道,气道不通,三气不能协调一致,邪气积聚而成癌肿。解毒主要通过药物的作用来达到治疗目的,气机畅通则毒易祛除[7]。壮医药是壮族人民智慧的结晶,具有鲜明的民族性、传统性和地域性特点。

苏汉良[3]研究表明很多壮药都有很好的抗肿瘤效果,能够有效地抑制肿瘤细胞的增殖、迁移,增强免疫力,提高肿瘤的治疗效果。对于术后患者的恢复有很大的帮助,缓解患者的疼痛,延长寿命。因此,本文通过总结壮医药的作用机制及外治疗效,以期为治疗肝癌的现代研究提供一个新思路和新途径。

1 抑制肿瘤细胞增殖,诱导其凋亡

肿瘤发展的内在原因是肿瘤细胞失控的异常增殖[8]。研究表明壮药能逆转肝癌耐药细胞株,通过各信号通路,抑制肝癌细胞的增殖。溪黄草黄酮具有抑制人肝癌细胞株(HepG2)增殖、迁移和侵袭的作用[9]。王佐等[10]认为溪黄草中的冬凌草甲素具有抗癌活性,其抗癌功能主要通过激活磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)通路、抑制蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)通路进行信号传导而实现。欧春丽[11]指出壮药棵矮瓤提取物在一定浓度梯度下对肝癌细胞的增殖有一定程度的抑制作用,并呈现浓度依赖性。岩黄连为常用壮药,其性苦寒,具有调龙路火路、调谷道、清热毒、除湿毒、散淤肿等作用,可用于治疗肝硬化、肝癌等疾病[12]。已有研究证明[13]岩黄连中的有效成分小檗碱通过NF-kBp65信号通路来抑制肝癌细胞的增殖,从而起到抗肝癌作用。Dai等[14]前期研究表明,小檗碱与HMQ1611结合后,可有效抑制肝癌细胞的生长、转移。鞠佳霓等[15]指出岩黄连水提物能抑制肝癌HepG2细胞增殖、迁移能力,其作用机制可能与上调NF-kBp65表达有关。巫鑫等[16]认为半边旗中的成分对肝癌细胞HepG2具有显著的细胞毒性,有效诱导肝癌细胞凋亡。

许多壮药及其复方制剂不仅能够杀灭肿瘤细胞,还有提高人体抗肿瘤的能力。壮药复方铁草胶囊具有消肿散结、驱邪扶正之功,对肿瘤生长有明显抑制作用,能明显抑制肝癌H22细胞的生长,起到治疗肝癌的作用[17-18]。现代治疗肝癌手段,虽然能暂时杀灭肿瘤细胞,但却有一些毒副作用,前期研究发现,白花香莲解毒颗粒与肝动脉化疗栓塞(TACE)术结合对原发性肝癌的治疗,确实有协同减毒的效果,并能改善肝功能,抑制肿瘤的生长[19]。窦锡彬等[20]指出壮药白莲Ⅰ号方具有明显的抗肿瘤作用,通过激活细胞因子,调节机体的免疫功能,抑制肿瘤细胞生长。由此可推测,壮医药可能是通过不同的信号途径,发挥抗肝癌作用,抑制癌细胞生长,诱导癌细胞凋亡的作用。

2 抗炎、抗病毒从而抑制肿瘤生长

壮药具有抗病毒和调节机体活动等作用。某些中草药或通过抑制乙型肝炎病毒cccDNA的复制,或作用于乙型肝炎病毒转录过程中的启动子及其与启动子结合的肝细胞核因子,或通过相关信号转导通路,或作用于热休克蛋白,从而产生抑制乙型肝炎病毒的作用[21]。

鞠正光等[22]提出三叶青的作用机理是:抑制病毒的吸附和复制,增强机体的免疫力,抑制炎症因子的分泌,调控炎症蛋白的表达,抑制炎症信号通路的活化。王莹等[23]指出三叶青提取物可以通过增加NK细胞在慢性乙肝患者中的增殖和功能变化,增加细胞表面免疫因子的表达,使其杀伤能力得到加强,从而达到抗HBV的目的。唐爱存等[24]指出壮药葫芦茶苷具有很好的保肝作用,其机制可能与其抗氧自由基、抑制脂质过氧化作用以及下调Caspase-3和Caspase-8的活性有关。研究表明[25]大剂量使用葫芦茶提取物能抑制肝癌HepG2细胞增殖。在实验研究中,彭政[26]发现黄根中的成分可以通过对HepG2细胞的抑制,减少HBV-E抗原的分泌,抑制HBx蛋白的表达起到抗乙肝病毒的作用。廖丹等[27]鉴于壮药汗衣台抗HBV作用存在剂量依赖性,且其复方药效类似于干扰素,故推测:在直接抗HBV的同时,汗衣台药效类似干扰素的免疫调控作用。目前临床上壮药治疗肝癌应用广泛,其毒副作用小,疗效显著,可有效减轻患者症状,改善肝功能,但其作用机制尚不明确。

3 改善肠道菌群,进而改善肿瘤微环境

机体的健康有赖于平衡稳定的肠道菌群,改善肠道菌群的失调状态,可以降低肿瘤的发生率和抑制其恶化。肠道微环境是影响机体免疫功能和癌症发生的关键因素。菌群在消化道肿瘤中的作用不仅体现在肠道,也体现在肝脏等非肠道菌群“定居”的脏器中[28]。肠道微生物可通过肠-肝轴等多种信号通路,突破肠粘膜屏障,引发肝内炎症[29]。李存雅等[30]认为中药既能扶正祛邪,又能通过调节肠道菌群及代谢物,修复肠道微环境,以及调节胆汁酸代谢和免疫因子表达,发挥免疫应答,进而改善肝脏再生微环境以抑制肝癌的发生发展。

李晓雯等[31]认为部分壮药可通过间接影响肠道微生物,发挥疗效,符合传统中医(含壮医)通过调整机体内环境平衡实现治病的理论。殷琳等指出[32]中药可以通过调节疾病状态下的肠道菌群,增加有益菌,减少潜在致病菌,达到防治疾病的目的。另外,中药还可以通过对特定菌群的代谢过程进行影响,改变肠道菌群的代谢物,进而加强或削弱代谢物介导的生理和病理过程,如提高短链脂肪酸的含量,调节机体的免疫功能,发挥抗炎、抗癌等作用。Zhen等[33]临床研究发现复方芍药软肝方对巴恩斯氏菌、普雷沃菌等病原菌有明显的促进作用,既能增强机体的免疫功能,又能对早期肝癌有明显的抑制作用。张其等[34]在前期工作中发现,中药多糖和糖苷类组分可在肠道微生物中经糖酵解生成具有较强抗癌作用的乙酸、丙酸和丁酸及其盐类物质。许多中药通过对菌群失调进行纠正,从而产生抗肿瘤、增强免疫等强大的功效。Wang等[35]指出茯苓中提取的茯苓多糖(CMP)使肠道菌群中乳酸菌、拟杆菌等菌群明显增多,并可通过促进菌群生成,减轻肿瘤转化。因此可知,壮药通过调节肠道菌群结构,可对疾病的发生发展起到有效的调控作用。

4 透皮吸收使药物浓度增加,直达病灶

中医外治有着悠久的历史。《黄帝内经》中:“有诸内必形于诸外”。《理瀹骈文》中指出内外治殊途同归[36]。何世阳等[37]指出胡凯文教授提倡对肝脏的生理和病理特征进行全面和深入的了解,尤其是要强调,虽然肝位于下焦,但是它是气的枢纽,它的功能是无所不在的,如果气的功能受到损害,就会衍生出气滞、血瘀、湿滞、毒结等病理因素,如此循环往复,就会形成肝癌。在此基础上,针对肝癌的治疗应以肝为先,以气为先,了解了这一点,方能把握到肝癌发生发展的关键要素。温海成等[38]指出壮医外治解毒法是通过壮药外洗、药线点灸、刮痧、针刺等,对体表龙路、火路的刺激,疏通龙路、火路之瘀滞,一方面直接祛毒外出,另一方面调整脏腑功能,使天地人三气恢复正常,从而达到治病目的。

4.1壮药外敷芳香类药物具有抗癌、止痛、抗炎等作用[39]。其止痛机制是:药物能透过皮肤进入肿瘤表面的血管,对局部的微循环进行改善,将肿瘤周围及瘤体内的纤维蛋白凝集溶解或破坏,使刺激的信息被削弱,从而达到缓解疼痛的效果[40]。药物外敷治疗肝癌的作用机制可能与“三微”调平衡、经络腧穴学等因素相关。王毛生等[41]在研究中证实同时采用壮医的内服、外敷、食疗和水疗四种疗法相结合,能够有效地治疗肝癌。壮药外敷有消肿止痛、软坚散结之功效。中医辨证施治,要使人与药物,内外因相结合,相互促进。

4.2壮药配合热疗向彩琼等[42]指出外治“热着易效”,吴师机认为,外治用药须“气味俱厚者方能得力”,药物组方去平淡无力味,易他方厚味之品。热疗与吴师机外治用中药相论,同为性温热,峻烈,有异曲同工之妙。虽皮肤隔而毛窍通,不见脏腑恰直达脏腑也。

丰小敏等[43]在研究中指出雷公藤内酯醇联合热疗可显著抑制肝癌的生长,其机制为在肝癌微环境中,肝癌细胞的自噬被抑制,从而导致了肝癌细胞的代谢异常,从而导致了肝癌细胞的死亡,进一步促进凋亡。热疗法可以使肿瘤细胞的渗透性增加,从而使细胞中的化疗药物浓度增加,增强其毒性,与此同时,还可以提高化疗药物的细胞毒性,对DNA和蛋白质合成造成干扰,破坏细胞膜的功能,进而提高其渗透性,最终导致细胞凋亡[44]。

5 总结

当前壮医药对肝癌的治疗无论从理论的系统性总结,还是临床诊疗经验的总结,以及对其具体应用,都是值得探讨的,还有很多问题需要解决。①目前尚无系统性的壮医药治疗癌症的相关文献资料及实践经验,缺少系统性的理论研究。②目前壮药抗癌的选题设计不完善,样本数量偏小、代表性不足,研究结果未得到国内外学者的认同。③壮药的活性物质基础尚不明确。近年来,中药抗癌活性组分及新药开发方兴未艾。引用先进技术,在丰富的壮药资源中发现抗肿瘤活性物质,是研发抗肿瘤新药的最好方法[45]。

综上所述,未来需要更深入挖掘壮医药治疗肝癌的手段,积极引入现代科技,继承、发扬、创新壮医药,既能推动壮医药理论与实践的发展,又能引发更多的科学与医药创新,让壮医药更好地服务于人类。