肠道-大脑-微生物群轴在卒中后抑郁的研究进展

陈 堃 王宗华 罗 羽

中国人民解放军陆军军医大学护理学院，重庆 400038

我国是脑卒中发病率最高的国家之一[1]，卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）作为脑卒中后常见的情感障碍类并发症之一，因近年来发病率不断上升受到广泛关注[2]。目前大多数PSD 患者采用药物治疗，但药物安全及疗效的不确定往往造成患者病情迁延，影响生活质量[3]。目前，越来越多的学者证实脑卒中后长期卧床导致胃肠功能紊乱与PSD 有着密切的关联[4]，干预肠道微生物群，可能降低PSD 的发生率和严重程度[5]。因此，本文尝试探讨大脑、肠道、微生物与脑卒中及PSD 之间的相互作用与最新进展，希望能为PSD 患者的预防及临床治疗提供新思路。

1 肠道-大脑-微生物群轴（gut-brain-microbiota axis，GBMAx）

肠道和大脑之间存在双向交流和相互作用已经成为广泛共识，其中肠神经系统（enteric nervous system，ENS）与中枢神经系统（central nervous system，CNS）是最重要的双向调节通道，研究人员称为肠-脑轴（gut-brain axis，GBA），也叫作脑-肠轴[6]。其中脑和肠道中的每个组成部分各自独立又相互影响，大脑至肠道的通信网络主要由迷走神经支持，能够对ENS 起到支配作用，对胃肠道功能影响至关重要。从肠道至大脑的通信网络由众多因素组成，如肠道脂多糖、神经肽、细胞因子及蛋白质等影响神经、免疫、代谢及内分泌系统[5]。肠道健康通过肠道屏障功能和外周神经元活动的生理效应影响CNS[7]。由此可见大脑的结构和功能可以由肠道调节，相反大脑亦能调节肠道微环境和微生物群组成。

新出现的证据表明肠道微生物群对GBA 有显著调节作用[6]，微生物群是一个相对独立和可变的组成部分，可以通过多种不同途径影响CNS，并且可能在自闭、焦虑、抑郁、慢性疼痛、帕金森病、阿尔茨海默病等一系列神经系统疾病中起到关键作用。Kleiman 等[8]研究显示肠道内微生物菌群既有可能参与神经系统疾病的发生，又能影响病情的发展与预后。另一项研究将重点放在脑损伤后迷走神经通路上，发现迷走神经突触与ENS 相连，形成链接肠道与大脑信息通路，肠道内微生物菌群通过产生氨、乳酸等神经毒性产物由此通路影响CNS，进而改变应激反应、睡眠结构与大脑功能认知[9]。随着GBMAx 独特的调节作用被证实，肠道菌群治疗脑卒中后各类后遗症的潜力被不断挖掘，成为当前研究热点。

2 抑郁与GBMAx 的相关性研究

抑郁症是比较常见的精神障碍类疾病，抑郁情绪普遍存在日常生活与工作当中[10]，如压力过大与认知行为偏差等，越来越多的研究证实肠道菌群功能失调与抑郁状态发病的机制及预后结局有密切关联。

2.1 压力与肠道菌群

心理压力的扰动可以破坏肠道微生物菌群提供的自然屏障防御环境，最早由Tannock 等[11]研究发现小鼠生活环境越差，肠道中乳酸杆菌的数量越低，此外研究人员还发现抑郁行为表现越重的猕猴，其肠道内培养出乳酸杆菌的数量同样越低。蒋蓝萍[12]研究了不同压力应激相应的小鼠与肠道菌群特征的对照研究，其中抗压组小鼠肠道内菌群结构发生显著变化，包括罗斯氏菌属、葡萄球菌属的丰度值显著下降，理研菌属丰度值显著上升且肠道内菌群的多样性同样显著下降，而进一步实验显示联合药物通过改变肠道菌群特征可以显著增强小鼠的抗压行为，而摘除掉抗压组小鼠腹腔神经节后，小鼠的焦虑水平明显下降。以上结果表明了压力应激相关行为反应与GBMAx 的双向调控密切关联，而肠道内微生物菌群又起到关键的干预作用，有望成为临床应激心理调控的靶点。

2.2 认知行为与肠道菌群

肠道微生物的变化不仅对心理及生理产生影响，还与认知行为有关联[6]。Bruce-keller 等[13]将高脂饮食小鼠的粪菌移植到无菌小鼠肠道内，结果显示高质饮食小鼠粪便中的微生物群破坏了无菌小鼠肠道屏障功能，增加循环的内毒素，并且增加神经系统出现轻微炎症并且扰乱脑血管的平衡，从行为上则体现出探索行为的减少与刻板行为增加等情况。另一项研究将45 名健康志愿者随机接受益生菌与安慰剂进行为期3 周的比照，结果表明益生菌的摄入能够降低唾液中皮质醇含量并且减弱负面信息所引发的皮层激活，对神经内分泌应激反应有显著影响[14]。以上研究证实肠道微生物群与情绪、行为、认知等有明显的相关性，改变肠道内微生物群分布使重新塑造认知水平与行为模式成为可能，相信也会为临床相关疾病的治疗提供更加广阔的思路。

2.3 抑郁状态与肠道微生物群

随着抑郁、焦虑等负性情绪与肠道微生物之间的关联被发现，随之涌现出各种以补充益生菌治疗抑郁状态的方法。Abildgaard 等[15]研究发现连续应用5 周益生菌辅助治疗的雄性Sprague-Dawley 大鼠，能够有效缓解抑郁状态并且改善认知。另有研究发现黏膜乳杆菌和长双歧杆菌减轻固定应激引起的焦虑、抑郁症状[16]。Liu 等[17]在研究中发现重度抑郁症患者后壁菌群门水平较低，而拟杆菌门水平反而升高，并且短链脂肪酸生成丰度减少，而且无论患者是否服用抗抑郁药物，肠道微生物菌群分类变化的高低与抑郁症状的严重程度有显著关联。可见肠道菌群作为GBMAx 中心点，正在逐步成为包括抑郁在内的各类脑卒中后遗症当中的重要靶点。

3 GBMAx 与PSD 的相关性研究

PSD 是脑卒中常见的情感障碍类并发症之一[2]，正因为近年来发病率不断上升受到明显关注，虽然病因尚不明确，但已经提出从大脑化学失衡到疾病、炎症和压力等神经生物学机制的可能性[18]。而肠道微生物群可能通过应激相关的神经内分泌、自主和免疫途径，在治疗和预防PSD 中发挥积极重要的作用。

3.1 PSD 与肠壁屏障功能

临床试验表明，脑卒中患者应激状态下肠黏膜先受累，致使肠壁屏障受损，进而肠道微生物群易位[19]。当缺血性脑卒中发病后，有≥50%患者可出现消化系统并发症，包括肠道上皮坏死与脱落、肠道屏障破坏、肠道上皮通透性增加等病理改变以及消化道出血、便秘、失禁及吞咽功能障碍等临床症状[20]。Tascilar 等[21]研究发现了卒中后认知功能障碍的患者早在脑卒中前就已经出现肠道屏蔽的损伤与破坏致使肠道内微生物群通过血液及其他脏器，随后诱发机体一系列炎症反应与免疫激活。可见在病理状态下，患者血脑屏障通透性改变，各类炎症因子进入CNS，将炎症信号传递到中枢，进而影响大脑功能加快抑郁症状发生。

3.2 PSD 与肠道微生物区系结构

在病理状态下PSD 患者与健康人群肠道微生物区系结构上也有很大差异。Aizawa 等[22]发现PSD 患者中乳酸杆菌、双歧杆菌、后壁菌的菌群数量较健康人群水平明显降低，而在变形菌、放射菌、拟杆菌等菌群数量在PSD 患者的肠道中比例有明显提高。Xu 等[23]临床研究中发现急性缺血性脑卒中患者肠道内双歧杆菌属、巨型单胞菌属、布鲁菌属、霍尔德曼菌属及梭状芽孢杆菌属丰度值显著增加，而甘油三酯和同型半胱氨酸含量同样明显增加。从以上研究不难得出，脑卒中患者肠道内有害菌群数量高于有益菌群，这种区系结构的紊乱有可能是脑卒中后众多并发症的诱发因素之一。

3.3 PSD 与肠道微生物群多样性

除肠道微生物区系结构的差异外，其菌群的多样性同样有明显改变。Singh 等[24]临床研究中发现，重型脑卒中患者发病后第3 天，其肠道内的后壁菌门、防线菌门、拟杆菌门中特定的菌属丰度降低，其肠道菌群的多样性显著降低，结构明显紊乱。陈欢等[25]研究显示卒中后认知功能障碍程度与患者粪便中主要短链脂肪酸含量高低呈负相关，肠道内菌群多样性也会发生显著变化，其中疣微菌门、广古菌门、互养菌门的相对丰度下降，而梭杆菌门丰度相对增加，卒中后认知功能障碍程度与梭杆菌门丰度呈正相关。所以肠道微生物群的多样性降低同样与PSD 有密切关联。

3.4 GBMAx 的干预PSD 治疗

PSD 可引起肠道菌群失调从而产生一系列肠道损伤病影响CNS，加重患者病情。以此众多学者尝试通过恢复肠道内正常微生物群来治疗由PSD 引起的肠道损伤。例如粪便微生物区系移植已经探索应用于抑郁、焦虑等脑卒中后常见后遗症的治疗当中[26]。另有研究发现乳杆菌和双歧杆菌辅助治疗可以激活抑郁小鼠免疫系统响应，提高对病原体定植的抵抗力，可与传统抗抑郁药物疗效相近[16]。可见肠道菌群作为GBMAx 的中心点，已经成为包括抑郁在内的各类脑卒中后遗症当中的重要靶点。

4 GBMAx 治疗PSD 的可能机制

诸多研究证明肠道内微生物菌群能够参与免疫调节途径、神经内分泌通路及迷走神经的途径影响大脑功能[16]。目前，随着肠道特定菌群与抑郁的相关性被逐步发现，GBMAx 对PSD 的作用机制可能有以下4 个方面。

4.1 下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitaryadrenal，HPA）轴功能改善

HPA 轴功能失调是目前众多学者公认的抑郁发病机制之一[27-29]。当HPA 轴功能亢进时，随之伴随焦虑、抑郁等一系列精神类疾病症状[27]。而既往研究表明，机体长期受到压力过度作用时会破坏抗菌肽与黏液素共同形成屏障的完整性，以致肠道内微生物菌群紊乱，进一步使HPA 轴功能亢进，引发神经内分泌功能一系列障碍，从而加重抑郁症状。此过程可通过补充肠道内益生菌而促使HPA 轴功能恢复正常，达到减轻抑郁症状的效果[28]。从现有研究看，已知普雷沃氏菌属和葡萄球菌属及毛螺菌属与HPA 轴功能活性有明确关联，可以为单纯抑郁甚至PSD 的治疗和早期诊断提供有力的科学依据与研究方向。

4.2 减轻炎症免疫反应

慢性的低度炎症反应能引起机体改变，通过降低5 羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）水平以及增加喹啉酸的水平以诱发抑郁[30]，证实了炎症反应参与并贯穿抑郁状态的病理及生理过程，Wong 等[31]表明炎症小体的激活促使caspase-1 成熟和白介素-1β 的激活，这两种促炎细胞因子参与神经免疫调节、神经炎症和神经变性并且与重度抑郁明显相关，此外发现平衡肠道微生物群以减轻炎症反应后，C57BL/6 小鼠的抑郁和焦虑行为得以改善。以上说明肠胃微生物-炎症小体-大脑之间存在明确调节与应激关系，为肠道微生物群-炎症小体-大脑轴建立理论基础，为PSD 的治疗与护理提供新方向。

4.3 调节单胺类神经递质

目前在抑郁发病机制当中，单胺类神经递质功能耗竭是被广泛认可的生物学机制。如去甲肾上腺素、多巴胺、5-HT 水平的降低会诱发情绪、认知功能与行为等症状[32]。Sun 等[33]发现经丁酸梭菌属治疗后显著改善慢性轻度不可预知应激小鼠诱发的抑郁症状行为，同时该菌属治疗显著增加5-HT 水平，Liu 等[34]同样发现注射植物乳杆菌PS128 后的小鼠，可以增加纹状体中的血清素以及多巴胺水平，产生明显的抗抑郁效果。以上结果表明肠道内微生物群能够调节单胺类神经递质从而达到治疗抑郁的作用。

4.4 脑源性神经营养因子

临床研究发现重度抑郁患者的前额叶及海马皮层当中脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平明显降低[35]。有学者使用干酪乳杆菌治疗慢性轻度不可预知应激诱导抑郁大鼠模型，发现其可以介导BDNF 及其酪氨酸激酶受体B，调解BDNF-酪氨酸激酶受体B 信号以达到缓解抑郁行为[36]。另一项类似的研究将婴儿菌株CCFM687 应用在慢性应激性抑郁小鼠治疗中，改善了小鼠肠道内微生物群分布及功能失调，其可能的机制是该菌株能够增加大脑前额叶皮质BDNF 水平与5-HT 的合成，从而减轻HPA 轴的过度激活，达到预防慢性应激反应引起的抑郁发生[37]。诸多研究结果表明，肠道菌群可以参与BDNF 水平调节从而间接达到抗抑郁效果。

5 展望

PSD 在全世界范围内是一种不容忽视的公共卫生问题，可能会给患者带来长期毁灭性的严重后果，其中包括身体损伤、认知功能降低、情感精神障碍，甚至自残、自杀等行为。因肠道微生物群对GBA 独特的调节作用，使肠道菌群有望成为治疗PSD 的新靶点，即通过靶向调节肠道微生物区系使GBA 形成正负反馈机制让患者获得神经及肠道保护益处。但目前大部分结论仍局限在动物实验阶段，对于功能性抑郁研究较多，PSD 研究较少，应用于临床服务患者仍旧任重道远，更多的科学问题有待探讨与解决。但通过GBMAx 与脑卒中后各类后遗症的相关性，打开了预防PSD 发生、早期确诊、改善症状、良好结局的新途径，为家庭及社会减轻负担，为临床治疗与疾病预防提供更加广阔的思路。