舌下含服粉尘螨滴剂治疗不同年龄组变应性鼻炎患者的分阶段效果观察

滕华 程向荣 张鹏 朱亮 胡晓燕 顾晓娜 刘晓静

变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是耳鼻咽喉科的一种临床常见鼻部疾病，是一种由于特应性个体接触致敏原后由IgE 介导的鼻黏膜慢性炎症反应性疾病[1]，主要临床症状表现为鼻塞、鼻痒、阵发性打喷嚏及流清鼻涕等。部分患者还会伴随有一定程度的眼睛痒、流眼泪等眼部的过敏症状，也可能会有咽部及上腭部位的瘙痒感，甚至反复咳嗽的症状。变应性鼻炎如果没能得到良好控制，还会增加进一步发生支气管哮喘的概率。AR 具有比较高的发病率，而尘螨是引起AR 发生的较常见的致敏原。常规的抗过敏药物对症治疗常常有效，但是容易出现停药后再次发作的情况。特异性免疫治疗（specific immunotherapy，SIT）是通过免疫调节机制来改变变应性疾病自然进程的对因治疗方法，得到了越来越多的应用。舌下含服免疫治疗（sublingual immunotherapy，SLIT）作为特异性免疫治疗的一种手段，已广泛应用于变应性鼻炎患者的脱敏治疗中[2]。江苏省中西医结合医院耳鼻喉科对142 例采用粉尘螨滴剂舌下含服治疗尘螨引起的AR 患者进行了分组、分阶段的疗效观察，并对疗效的组间差异性进行了深入的分析和研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2019 年2 月-2020 年8 月在本科就诊的变应性鼻炎患者共142 例，病例纳入标准：（1）符合文献[3]变应性鼻炎的诊断标准；（2）皮肤点刺试验结果为粉尘螨阳性++及以上；（3）年龄4～60 岁；（4）舌下免疫治疗满2 年。排除标准：（1）反复或持续发作哮喘未有效控制；（2）有鼻息肉及严重全身免疫性疾病；（3）有严重胃肠道及心血管系统疾病。研究经过医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 所有研究患者均使用粉尘螨滴剂（生产厂家：浙江我武生物科技股份有限公司，批准文号：国药准字S20060012，规格：2 mL）舌下含服进行治疗，＜14 岁年龄组递进使用1 号（1 μg/mL）、2 号（10 μg/mL）、3 号（100 μg/mL）、4 号（333 μg/mL）号粉尘螨滴剂，1 号、2 号、3 号粉尘螨滴剂均分别依次使用1 周，1 周内按照1、2、3、4、6、8、10 滴逐步增量进行舌下含服治疗，第4 周开始及以后均持续使用4 号粉尘螨滴剂，每日舌下含服3 滴。≥14 岁年龄组递进使用1 号、2 号、3 号、4 号、5 号（1 000 μg/mL）粉尘螨滴剂，1 号、2 号、3 号粉尘螨滴剂均分别依次使用1 周，1 周内按照1、2、3、4、6、8、10 滴逐步增量进行舌下含服治疗，第4 周和第5 周持续使用4 号粉尘螨滴剂，每日舌下含服3 滴。第6 周开始及以后均持续使用5 号粉尘螨滴剂，每日舌下含服2 滴。舌下含服药物的使用方法：将粉尘螨滴剂滴于舌下，含服1～2 min，然后将其吞咽。服药后15 min 内不进食、进水。通常建议患者尽量在相对固定的时间段用药，利于形成用药习惯，避免遗忘。

在患者进行舌下含服特异性免疫治疗过程中，需要根据患者的用药耐受情况及治疗效果，酌情动态调整用药剂量。同时患者定期复诊及随访。

1.3 观察指标及评价标准 根据患者的复诊和随访信息采集记录，对患者在舌下含服特异性免疫治疗前，以及治疗6 个月、1 年、2 年后的鼻部症状、体征进行分析评分。患者的鼻部症状总评分（TNSS）主要根据鼻塞、鼻痒、喷嚏、流涕4 种主要鼻部症状的轻重程度，分别计0、1、2、3 分。各项鼻部症状评分相加即为鼻部症状总评分（TNSS）。鼻炎体征评分根据鼻腔检查所见，分别计1、2、3 分，具体参考文献[4]的标准。应用视觉模拟量表（VAS）对鼻部症状进行评分，患者（或者患儿的监护人）在一条标有0～10 cm 刻度的标尺上标出各种症状的严重程度，相应的刻度值即为分值，0 表示无症状，10 表示能想到的最严重的症状。

1.4 统计学处理 采用STATA SE 17.0 统计软件进行数据的分析处理，连续性变量以均值和标准差（）及中位数和四分位间距[M（P25，P75）]表示，符合正态分布的组间比较采用t检验，同组治疗前后比较采用配对t检验；不符合正态分布的连续性变量组间比较采用Mann-Whitney 秩和检验，同组治疗前后比较采用Wilcoxon 符号秩和检验。分类变量以频数和百分比（%）表示，χ2检验比较组间差异。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料 142 例中男78 例，女64 例，年龄4～59 岁，平均（22.1±14.1）岁。＜14岁 年龄组52例，男34例，女18例，平均（8.3±2.5）岁。≥14 岁年龄组90 例，男44 例，女46 例，平均（30.0±11.7）岁。患者过敏原皮肤点刺试验结果均为粉尘螨++及以上。＜14 岁年龄组中粉尘螨++共3 例，粉尘螨+++共22 例，粉尘螨++++共27 例。≥14 岁年龄组中粉尘螨++共6 例，粉尘螨+++共41 例，粉尘螨++++共43 例。两组性别、过敏原皮肤点刺试验结果比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组不同时间TNSS 比较 ＜14 岁年龄组与≥14 岁年龄组治疗6 个月、1 年、2 年后的TNSS 较治疗前均有降低，差异均有统计学意义（P＜0.05），两组治疗前及治疗后的各个时间点的TNSS 差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组不同时间TNSS比较（分）

2.3 两组不同时间鼻部体征评分比较 ＜14 岁年龄组与≥14 岁年龄组治疗6 个月、1 年、2 年后的鼻部体征评分较治疗前均有降低，差异均有统计学意义（P＜0.05），两组治疗前及治疗后的各个时间点的鼻部体征评分差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组不同时间鼻部体征评分比较（分）

2.4 两组不同时间VAS 评分比较 ＜14 岁年龄组与≥14 岁年龄组治疗6 个月、1 年、2 年后鼻部症状的VAS 评分较治疗前均有降低，差异均有统计学意义（P＜0.05），在治疗前和治疗6 个月后，两组VAS 评分差异均有统计学意义（P=0.024、0.003），但在治疗1 年和2 年后，组间差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组不同时间VAS评分比较（分）

3 讨论

AR 是IgE 介导的变态反应性疾病。AR 的发病机制复杂，肥大细胞、嗜酸性粒细胞、Th2 型细胞、炎症介质等均参与其中[5]。AR 具有较高的发病率，对各个年龄段患者的日常生活、学习和工作都产生显著的不良影响。尤其是年幼的儿童患者，由于鼻腔通气道尚未发育完善，较为狭窄，AR 的发作更会引起较为严重的鼻腔通气阻碍，容易进一步继发鼻窦炎、分泌型中耳炎等周边并发症疾病状况，还可能进一步引起或加重腺样体的增生肥大。多种临床及病理生理学研究证据提示，腺样体肥大与AR之间关系紧密[6]。腺样体肥大与AR 两种因素都会影响鼻黏膜纤毛清除能力[7]。腺样体的重度肥大，会影响到整个鼻腔、鼻窦的通气引流状况，使得容易发生局部的继发炎症感染，并且炎症感染产生的分泌物难以顺利引流排出，还可能因为持续较重的鼻塞症状导致长时间张口呼吸，进一步引起腺样体面容状况的产生，同时，还容易对咽喉部黏膜及下呼吸道产生不良影响。因此，对于尘螨过敏因素引起的儿童AR 应采取早期的积极干预措施，维护好鼻腔、鼻窦良好的通气引流状态，减少继发感染率，避免进一步引起或加重腺样体肥大状况发生。近年来，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAHS）的发病率也逐步增高，OSAHS 的发生可能有多方面因素的影响，其中AR 引起的鼻黏膜水肿、分泌物增多及进一步的鼻塞症状是不可忽略的影响因素。AR 可以是OSAHS 的一个独立危险因子，促进OSAHS 的发生、发展，也可以使OSAHS 的症状加重[8]。粉尘螨作为最常见的致敏原，在日常生活中很难做到完全避免。SLIT 作为一种无创、使用更方便、接受程度更高的免疫治疗方式，使用浓度递增的标准化粉尘螨滴剂，对于不同年龄段的患者，都具有较好的远期治疗效果。

在本研究中，＜14 岁年龄组与≥14 岁年龄组治疗6 个月、1 年、2 年后这三个时间点的鼻部症状总评分（TNSS）、鼻部体征评分及鼻部症状的VAS评分，均较治疗前降低，较治疗前的差异均有统计学意义（P＜0.05）。这样的结果显示了使用舌下含服粉尘螨滴剂进行SLIT 在不同的年龄组都具有明确的有效性，而且数据显示，随着SLIT 时间的延长，各项鼻部症状、体征评分及VAS 评分总体呈现下降的趋势。

研究显示，免疫治疗有助于调节Th1 和Th2 细胞稳态失衡，并涉及多种细胞因子水平的改变[9]，从而达到改善鼻部症状的效果。SLIT 能抑制变应原特异性IgE 合成，促进封闭抗体IgG4 产生[10]。钱建娥等[11]指出，对AR 患儿给予免疫治疗，可以有效改善鼻炎症状，抑制新过敏原，控制病情，阻止变应性鼻炎向哮喘发展，因此，早期对AR 患儿实施免疫治疗十分重要。万弦等[12]也指出，SLIT 不仅能够预防哮喘的发生，同时还能有效地治疗哮喘和防止变应性鼻炎向过敏性哮喘转变。SLIT 通过舌下含服的用药方式，使药物能够透过舌下黏膜层，从而启动免疫反应。

SLIT 能够显著改善AR 患者的鼻塞、鼻痒、喷嚏、流涕等症状，减少抗过敏药物的使用，较大程度地改善患者的主观感受。在治疗周期内随着时间的延长，这种改善程度也会表现得越来越显著。刘湘等[13]研究指出，SLIT 是尘螨过敏AR 患儿一线治疗方法，是一种改变疾病发展过程的对因疗法，长期规律用药能从根本上减轻AR 患者病情，控制其病情进展。

有研究显示，低龄儿童组于治疗后的2 个月末即起效，大龄儿童组在3 个月末也起效[14]。因此，在SLIT 治疗后的3 个月以上时间进行首次的疗效评价，能够对各个年龄段患者的疗效进行更为确切的评价。多项临床研究表明，对尘螨过敏的AR 患者，在进行SLIT 后的6～12 个月，鼻部症状就能得到较为迅速而明显的改善，鼻部各项症状评分也显著降低，随后一直能维持疗效及进一步缓慢改善。

刘翔腾等[15]研究发现，单一尘螨过敏组脱敏治疗后第3、6 个月的疗效优于同期多重过敏组（P＜0.05），但从第12 个月开始，两组评分比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。秦贺等[16]研究结果显示，使用单一过敏原试剂进行脱敏治疗后，多重过敏原组总鼻部症状评分和药物评分均有显著下降，提示单一过敏原试剂在治疗多重过敏原的儿童变应性鼻炎中的有效性。不同过敏原之间的交叉反应是可能的治疗有效性原因。因此，对于单一尘螨过敏及含尘螨在内的多重过敏的患者来说，使用粉尘螨滴剂进行SLIT 都具有明确的疗效，可以酌情选择使用。

本研究经过2 年的分阶段疗效观察，显示了SLIT 对＜14 岁年龄组及≥14 岁年龄组都具有明确的疗效。但是，SLIT 总的疗程时间是否需要统一，还是需要差异化、个性化的制订，以及疗程时间对于远期疗效控制的影响，单一粉尘螨过敏及多重过敏患者之间疗程时间及远期疗效的差异等还需要更多、更长期的临床研究及经验总结。印志娴等[17]研究认为，开展3 年SLIT 的疗效优于2 年。崔珑等[18]研究显示，多重过敏患儿SLIT 停药3 年鼻部症状与治疗2 年相比略有波动，推荐给予多重过敏患者更长的SLIT 疗程（＞2 年）。

近年来，一些研究者也在探讨益生菌对于AR患者，尤其是儿童AR 患者相关症状的改善效果。陈志凌[19]研究发现，服用益生菌能明显缓解儿童AR 患者鼻、眼、呼吸道、皮肤及生活质量困扰症状，安全性好。刘晓颖等[20]研究指出，粉尘螨致敏级别高的患儿更易受到环境中粉尘螨致敏原的影响，这表明家庭环境因素同样可以影响舌下免疫治疗的效果，提示在进行SLIT 的同时不能忽视对家庭环境的控制，即回避过敏原。因此，患者的工作生活环境、饮食习惯、精神情绪因素、睡眠规律充足与否、身体免疫力健康状况等因素，都可能会对治疗效果产生影响，需要进一步的研究探讨。