不同初始剂量左甲状腺素钠片治疗先天性甲状腺功能减退症患儿的效果、安全性及对垂体-甲状腺轴及IGF-1/IGFBP-3水平的影响*

郑美云

先天性甲状腺功能减退症（congenital hypothyroidism，CH）多是由甲状腺功能减退、异位及甲状腺素合成中碘或酶缺乏导致甲状腺分泌功能下降，影响甲状腺激素正常分泌，当激素分泌不足时，将会导致患儿精神及生长发育迟缓、生理功能低下、代谢紊乱[1]。在临床上，早期CH 缺乏特异性表现，不易确诊，只能通过实验室检查诊断，因此对于CH 患儿需要尽早开始治疗，以免贻误治疗时机[2]。左甲状腺素钠片是CH 治疗中首选药物，可快速补充血液甲状腺激素水平，进而有利于调节体内糖脂代谢等过程，加速细胞内物质的氧化，增强体内酶活性，促进机体内蛋白质合成，有利于生长发育，临床效果明显[3]。但有研究指出，左甲状腺素钠片使用初始剂量对患儿预后具有重要影响，其剂量目前还没有统一的初始剂量标准，不同专家对于左甲状腺素钠片初始剂量使用推荐存在一定分歧[4]。本研究分析不同初始剂量左甲状腺素钠片治疗CH 患儿，分析其临床疗效、安全性及对垂体-甲状腺轴及胰岛素样生长因子-1（IGF-1）/胰岛素生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）水平的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020 年10 月-2021 年10 月抚州市第二人民医院收治的78 例CH 患儿为研究对象，纳入标准：符合文献[5]《儿科学》中CH 诊断标准。排除标准：（1）合并先天性心、脑、肾、肝等严重疾病；（2）合并先天畸形、内分泌疾病、遗传代谢；（3）对药物治疗有禁忌。将所有患儿按随机数字表法分为观察组和对照组，各39 例。本研究经医院医学伦理委员会批准。患儿家属签署知情同意书。

1.2 方法 对两组患儿均给予左甲状腺素钠片（生产厂家：德国默克Merck KGaA，批准文号：国药准字J20160065，规格：50 μg×100 片）治疗，观察组初始剂量为8 μg/（kg·d），对照组初始剂量为6 μg/（kg·d），1 次/d，早餐前30 min 空腹服用，每隔3 周增加6.25～12.5 μg，服药期间，密切监测患儿的心理状态、血压、心率、体温等生命体征，如出现心率、心脏、体温上升，患儿烦躁不安等现象，治疗期间应立即降低剂量，并保持原剂量的1/3左右，维持剂量以临床上无甲状腺素过量的表现，且血清游离甲状腺素（free thyroxin T4，FT4）在正常范围之上限为剂量标准，每2～3 个月来院复查。两组均治疗1 年。

1.3 观察指标及评价标准（1）临床效果：治疗1 年后，观察两组患儿临床效果，其中有效为患儿临床症状消失，甲状腺功能恢复正常；显效为患儿症状无明显改善，甲状腺功能接近正常值；无效为患儿症状无明显改变，甲状腺功能无变化[6]。总有效率=（有效+显效）例数/总例数×100%。（2）垂体-甲状腺轴功能指标：于治疗前、治疗1 年后，空腹采集静脉血2 mL，采用化学免疫发光法测量患儿促甲状腺激素（TSH，正常值范围：0.5～5.5 mU/L）、FT4（正常值范围：54～174 pmol/L）、四碘甲腺原氨酸（T4，正常值范围：10～31 nmol/L）。（3）胰岛素样生长因子-1（IGF-1）/胰岛素生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）测定：于治疗前、治疗1 年后，采用酶联免疫吸附测试法分别测定IGF-1 和IGFBP-3含量。（4）身高、体重、智力发育情况：于治疗前、治疗1 年后，采用丹佛儿智力筛查，根据发育商（DQ）评定结果，正常智力＞85 分，可疑：70～ 85 分，异常智力＜70 分[7]，并测量两组患儿身高、体重。（5）不良反应发生情况：观察治疗期间两组失眠、消化道反应、心率上升等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理 使用SPSS 24.0 统计学软件处理结果数据。采用（）表示计量资料，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。用率（%）表示计数资料，理论频数（T）≥5，采用χ2检验，理论频数1≤T＜5，采用连续矫正χ2检验，等级资料采用秩和检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 观察组男22 例，女17 例，年龄4～5岁，平均（4.47±0.25）岁，病程15～ 30 个月，平均（22.06±5.65）个月；对照组男23 例，女16 例，年龄4～5 岁，平均（4.45±0.29）岁，病程14～30 个月，平均（22.89±5.86）个月。两组患儿一般资料组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组临床效果比较 治疗1 年后，观察组和对照组总有效率分别为94.87%和84.62%，两组间差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组临床效果比较[例（%）]

2.3 两组垂体-甲状腺轴功能指标测定结果比较治疗前，两组患儿TSH、FT4和T4差异比较均无统计学意义（P＞0.05）；治疗1 年后，两组患儿TSH 均显著降低（P＜0.05），且观察组显著低于对照组（P＜0.05），两组患儿FT4和T4均显著升高（P＜0.05），且观察组均显著高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组垂体-甲状腺轴功能指标结果比较（）

表2 两组垂体-甲状腺轴功能指标结果比较（）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

2.4 两组IGF-1/IGFBP-3 测定结果比较 治疗前，两组患儿IGF-1、IGFBP-3、IGF-1/IGFBP-3 比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗1 年后，两组患儿IGF-1、IGFBP-3、IGF-1/IGFBP-3 均 显著升高（P＜0.05），且观察组均显著高于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组IGF-1/IGFBP-3测定结果比较（）

表3 两组IGF-1/IGFBP-3测定结果比较（）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

2.5 两组身高、体重、智力发育情况比较 治疗前，两组患儿身高、体重、智力发育情况比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗1 年后，两组患儿身高、体重、智力发育情况均显著升高（P＜0.05），且观察组身高、体重、智力发育情况均显著高于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组身高、体重、智力发育情况比较（）

表4 两组身高、体重、智力发育情况比较（）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

2.6 两组不良反应发生率比较 观察组中出现体温上升2 例，心率上升2 例，不良反应发生率10.26%，对照组中出现失眠1 例，心率上升1 例，消化道反应1 例，不良反应发生率7.69%，两组间不良反应发生率差异无统计学意义（χ2=0.157，P＞0.05）。

3 讨论

CH 是由甲状腺激素分泌不足或先天性甲状腺受体缺陷引起的内分泌疾病，一般在出生时没有明显的临床表现，但是若不及时进行治疗，甲状腺功能持续下降，严重影响儿童中枢神经系统的发育，导致儿童的智力发育迟缓，因此，早期诊断和及时治疗十分重要[8]。

左甲状腺素钠片是一种和人体的生理激素相近的人工合成的内分泌因子，在CH 治疗中，左甲状腺素钠片能迅速补充T4，并通过体内清除碘酶将其转化为T3，从而在短时间内降低TSH 水平，使其保持在正常范围之内，最终达到调节甲状腺和垂体轴的异常反馈，从而改善甲状腺功能，促进生理和智力的发展[9]。研究发现，最初用大剂量左甲状腺素钠片治疗的儿童智商相对较高，但也存在行为异常等问题，而小剂量左甲状腺素钠片治疗儿童智商普遍较低和具有轻微的神经或运动障碍[10]。目前对左甲状腺素钠片初始剂量报道不一，国外有报道称，左甲状腺素钠片10～15 μg/（kg·d）治疗可使T4尽快达到正常水平，使患儿甲状腺损伤降至最低，但可能导致医源性甲亢[11]。国内报道推荐初始剂量为4～6 μg/（kg·d）[12]、8～12 μg/（kg·d）[13]，同样也能达到治疗效果，但是并没有对不同剂量进行比较和探讨。本研究选择CH 患儿为研究对象，分别采用6 μg/（kg·d）和8 μg/（kg·d）初 始剂量左甲状腺素钠片进行治疗，研究结果显示，治疗后其对应治疗的总有效率分别为94.87%和84.62%，两组患儿TSH、FT4、T4水平均明显改善，但8 μg/（kg·d）初始剂量治疗患儿的甲状腺功能指标改善更为明显，说明8 μg/（kg·d）初始剂量左甲状腺素钠片治疗效果更佳，与陈奇[14]报道结论一致。分析原因可能为8 μg/（kg·d）初始剂量可以显著缩短治疗开始至理想血药浓度所需时间，可以更加快速地促进CH 患儿体内TSH 和T4快速改善到正常水平，明显减轻甲状腺功能减退所造成的损害。

IGF-1 作为一种生长激素介质，在促进儿童生长和维持成人正常代谢中发挥着重要作用；IGFBP-3 由游离的IGF-1 和胰岛素样生产因子结合蛋白结合而来，其正常分泌能调节多种细胞的生长和凋亡[15]。近年来，有研究表明，CH 患儿体内IGF-1 和IGFBP-3 水平显著低于正常儿童，导致患儿生长发育受阻[16]。CH 是儿童智力、体格发育迟滞最常见和可预防的原因[17]。研究表明，宫内甲状腺素缺乏可能影响胎儿记忆和运动功能等，产后，甲状腺素还可能导致语言、口腔、注意、记忆和认知功能障碍[18]。甲状腺激素缺乏可影响软骨骨化中心的发育，限制骨和牙齿的生长，从而影响儿童的体格发育[19]。本研究结果显示，患儿IGF-1、IGFBP-3、身高、体重、智力发育情况均较治疗前显著升高，且观察组以上指标改善更显著，提示 8 μg/（kg·d）初始剂量左甲状腺素钠片治疗能显著改善患儿生长发育，使患儿智能和体格均得到良好发育。分析可知：维持正常的TSH 水平对患儿生长、体格及智力发育有着重要意义，而8 μg/（kg·d）初始剂量左甲状腺素钠片治疗能够快速改善TSH 水平，进而改善体内糖脂代谢紊乱等情况，更有利于患儿的生长发育[20]。此外，本研究结果显示，两组间不良反应发生情况差异无统计学意义（P＞0.05），这表明8 μg/（kg·d）初始剂量左甲状腺素钠片治疗不会增加明显不良反应，安全性较佳，可作为优先推荐剂量治疗。然而，本文也存在一定不足，如样本量有限、观测时间不足等，后续还需进一步扩大样本及观察时间，做进一步研究。

综上所述，相较于6 μg/（kg·d）初始剂量，8 μg/（kg·d）初始剂量左甲状腺素钠片治疗CH效果确切，可明显改善甲状腺功能，调节IGF-1/GFBP-3 水平，促进身高、体重、智力发育，且安全性良好，值得推荐。