良性甲状腺结节自然病程的B超随访

李燕云 邹大中▲ 陈华 徐宁 郭晓珍 黄文龙

甲状腺结节是甲状腺内局部硬度和结构发生异常改变的组织肿块。大多数甲状腺结节患者无明显的临床症状，常由偶然触及或在体检时发现。随着经济的发展、社会的进步、人们健康意识的提高，甲状腺B 超的检查越来越普遍，甲状腺结节的检出率迅速增多。流行病学调查显示，通过触诊发现的甲状腺结节的患病率为4%～8%，随着超声技术的不断发展，普通人群甲状腺结节的检出率高达20%～76%[1]。本研究旨在通过回顾性分析良性甲状腺结节在彩色多普勒超声下的变化情况，主要包括结节的年龄构成比、性别比，以及结节大小、形态、边界、回声、钙化等，了解甲状腺结节的分布情况及其在不过多医疗干预下的自然病程的发展。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年6-9 月在江阴市人民医院行甲状腺彩色多普勒超声复查的甲状腺结节患者，纳入标准：年龄≥18 周岁；性别不限；既往多次在本院行甲状腺B 超检查。选择TI-RADS 分级2、3 级的甲状腺结节进行研究。所有入选患者均在指定的B 超医生处进行≥2 次甲状腺B 超检查。排除标准：既往有甲状腺疾病史、甲状腺手术史、用药史及甲状腺功能异常。该研究已经获医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法 回顾性统计在指定B 超医生处随访的甲状腺结节患者的临床资料、甲状腺超声检查结果。追溯其最早的甲状腺超声检查及期间结节复查情况，并将其记录在案。为保证数据的可靠性及一致性，指定甲状腺超声经验丰富的B 超医生进行患者的追踪与随访。统计甲状腺两侧叶的前后径、左右径、上下径和峡部厚度。有甲状腺结节者，记录结节部位、大小、数量、回声、边界、形态、钙化、纵横及是否有血流信号。按照甲状腺TI-RADS 分级标准指导甲状腺结节的诊断，0 级：超声无异常；1 级：正常甲状腺或囊性结节；2 级：良性结节、未见明显恶性征象；3 级：可能良性，恶性风险≤5%；4 级：可疑恶性，需要手术或术前行FNA 检查（甲状腺细针穿刺细胞学检查）；4a 级：恶性的可能性为6%～45%；4b 级：恶性的可能性为46%～75%；4c级：恶性的可能性为76%～95%；5 级：考虑恶性，有明确的颈部转移淋巴结[2]。选择TI-RADS 分级2、3 级的甲状腺结节进行研究。结节按照左右描述顺序排列，如左侧第一结节记录为L1，右侧第一结节记录为R1。对于多次行甲状腺超声复查的患者，以其初次检查为起始，半年或一年为周期，记录3 次检查结果。按照甲状腺结节病程的时间不同，分为病程＜1 年（A 组）、1～2 年（B 组）、≥3 年（C 组），分析不同病程的甲状腺结节的变化情况。对于最大径＜10 mm 的结节单独进行分析[根据病程的时间不同，A1 组（＜1 年）、B1 组（1～2 年）、C1 组（≥3 年）]。分析内容主要包括：甲状腺结节分布的性别比、年龄构成比，以及结节大小、回声、钙化、恶变率等的变化情况。根据美国甲状腺协会甲状腺结节的管理指南建议，甲状腺结节临床最小显著变化定义为：结节的2 个直径变化大于20%、≥2 mm 为阳性，对应于结节体积增加50%，观察结节体积变化的阳性率[3]，对结节大小变化与年龄、性别、回声的相关性进行分析。

1.3 统计学处理 按照事先专门设计的甲状腺结节B 超调查表，应用Epidata 3.1 软件进行资料的统计录入。应用SPSS 17.0 统计软件进行统计分析，计量资料以（）表示。结节前后大小的变化采用配对t检验，不同组间或同组内率的比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法，指标之间的相关性分析采用Spearman 等级相关分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 本研究共调查249 例甲状腺结节患者，其中男36 例，女213 例，年龄最小20 岁，最大90 岁，平均（53.13±13.97）岁。随访年限最长4.58 年，最短9 个月，中位数1.93 年。男性患者比例低于女性，差异有统计学意义（P＜0.01）。结节＜1 年（A 组）的患者114 例，男19 例，女95 例；结节病程1～2 年（B 组）的患者63 例，男10 例，女53 例；结节病程≥3 年（C 组）的患者72 例，其中男7 例，女65 例；最大径＜10 mm 的甲状腺结节166 个。结节患者的年龄与性别分布特点见表1。从表1 所示的甲状腺结节的年龄段分布情况得知，40 岁以后，不管男性女性结节的发病率均呈上升趋势。

表1 不同病程组结节患者的年龄与性别分布特点（例）

2.2 不同病程组的甲状腺结节分析

2.2.1 甲状腺结节大小的变化情况 不同病程的甲状腺结节其大小变化差异无统计学意义（P＞0.05）。A 组的甲状腺结节体积缩小变化差异无统计学意义（P=0.091）。B 组、C 组的结节呈增长趋势，差异均无统计学意义（P=0.507、0.385），见表2。以结节的2 个直径变化大于20%、≥2 mm 为阳性，统计结节体积变化的阳性率，结果显示，大多数患者出现结节体积的变化[1 年75.4%（86 例），2 年82.5%（52 例），3 年79.2%（57 例）]。统计分析结节体积增大、缩小或不变的比例，其体积增大与缩小所占的比例大致相当[1 年34.2%（39 例）vs 41.2%（47例）；2 年30.2%（19 例）vs 52.4%（33 例）；3 年37.5%（27 例）vs 41.7%（30 例）]，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表2 不同病程组甲状腺结节的大小变化[mm，（）]

表2 不同病程组甲状腺结节的大小变化[mm，（）]

2.2.2 甲状腺结节的回声变化情况 不同病程的甲状腺结节以低回声所占比例居多，次之不均质回声。入组时及最后一次随访结节回声改变的情况差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 不同病程组甲状腺结节回声变化情况（例）

2.2.3 性别、年龄、回声与结节大小变化的相关性分别将性别、年龄、甲状腺回声情况与结节的大小变化进行相关性分析，结果显示不同病程的甲状腺结节大小变化与性别、年龄、回声无相关性（P＞0.05），见表4。

表4 性别、年龄、回声与结节大小变化的相关性

2.3 最大径＜10 mm 的甲状腺结节分析

2.3.1 性别年龄分布情况 本研究共统计直径＜10 mm 的甲状腺结节166 个（甲状腺结节166 例）A1 组79 例，B1 组39 例，C1 组48 例。其性别与年龄的分布情况见表5，微小结节的发病率随着年龄的增长逐渐升高，40 岁之后高发，女性的发病率明显高于男性。

表5 最大径<10 mm的结节年龄、性别分布情况（例）

2.3.2 大小变化情况 A1 组、B1 组、C1 组的甲状腺结节均呈增长趋势，大小变化差异均有统计学意义（P＜0.05），见表6。以结节的2 个直径变化大于20%、≥2 mm 为阳性，统计体积变化阳性率，A1组、B1 组、C1 组的结节体积变化的阳性率分别为74.7%（59 例）、87.2%（34 例）、79.2%（38 例）。分别统计A1 组、B1 组、C1 组结节体积缩小、增大、不变的 构成比：A1 组[5 例vs 54 例vs 20 例（6.3% vs 68.4% vs 25.3%）]、B1 组[2 例vs 32 例vs 5 例（5.1% vs 82.1% vs 12.8%）]、C1 组[8 例vs 30 例vs 10 例（16.7% vs 62.5% vs 20.8%）]，结节体积增大者所占的比例明显高于结节缩小的比例[69.9%（116 例）vs 9.0%（15 例）]，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表6 最大径<10 mm结节变化情况[mm，（）]

表6 最大径<10 mm结节变化情况[mm，（）]

2.3.3 回声变化情况 最大径＜10 mm 的结节中，低回声所占的比例最大，其次不均质回声。回声的入组时及最后一次随访变化情况差异无统计学意义（P＞0.05）。见表7。

表7 最大径<10 mm结节回声变化情况（例）

2.3.4 性别、年龄、回声与结节大小变化的相关性分析性别、年龄、回声与结节大小变化的相关性，结果显示性别、年龄、回声与结节大小变化无明显相关性（P＞0.05），见表8。

表8 性别、年龄、回声与结节大小变化的相关性

2.4 手术情况 249 例患者中有17 例患者在随访过程中接受手术治疗，8 例术后病理示恶性（甲状腺乳头状癌），恶性率3.2%。17 例手术患者最长随访时间3.5 年，最短5 个月，中位数1 年。手术结节大小不等，最大直径40 mm×37 mm，最小直径6 mm× 4 mm，多为低回声、不均质回声，伴钙化。对8 例恶性甲状腺结节患者的甲状腺超声进行了回顾，发现其有不同程度的低回声、形态不规则、边界不清、钙化。有5 例恶性结节从等回声结节进展为低回声结节、未见钙化进展为微钙化者居多，见表9。

表9 8例恶性甲状腺结节B超前后特征变化及术后病理

表9 （续）

3 讨论

甲状腺结节的病因复杂，其发生与遗传和某些环境因素关系密切。环境因素，如碘摄入的异常、感染、免疫功能紊乱、应激、放射线接触等在甲状腺结节的发生、发展中也扮演了重要角色。近年来伴随甲状腺结节患病率大幅增高，甲状腺癌的发病率也迅速增加，但是甲状腺癌的死亡率并未有明显的变化。随着2014 年韩国甲状腺癌“海啸”带给人们的警示[4]，学术界开始思考是否对甲状腺结节存在过度诊断及过度治疗。Chen 等[5]研究发现我国2003 年至2011 年甲状腺癌的发病率年度年变化百分比（APC）每年增加20.1%，但是甲状腺癌的死亡率APC 增长仅为1.6%，符合肿瘤学界的“过度诊断”。2016 年滕卫平教授呼吁内分泌及甲状腺学界对甲状腺结节的诊疗重新思考及认识[6]。因此笔者对TI-RADS分级2、3 级的良性甲状腺结节进行统计，观察在不过多进行医疗干预的情况下，甲状腺结节的发展变化，统计其在随访过程中恶变的概率。

甲状腺结节的检出率因检查手段、受检人群年龄、性别构成不同及环境（碘摄入量、放射线接触史）影响等诸多因素而不同。一般而言，其患病率随着年龄的增长会逐渐增高、女性患病率要高于男性[7-8]。笔者的研究结果也证实了这一结论。但是也有研究显示年龄与结节患病率之间的关系是呈碘依赖性的，中度缺碘地区，40 岁左右结节的患病率最高，但是之后结节患病率不随年龄的增长而升高；而在碘充足的地区，40 岁之后结节的患病率甚至是下降的；当暴露于缺碘等危险因素时女性更易发生甲状腺肿和甲状腺结节[9-10]。笔者的研究结果表明，甲状腺结节在40 岁以后的人群中患病率较高，女性的患病率要明显高于男性。以结节的2 个直径变化大于20%、≥2 mm 为阳性统计结节体积变化的阳性率发现，大多数结节会出现体积的缩小或增大，但是增大或缩小的比例大致相当，所以整体来讲病程前后的甲状腺结节体积变化差异无统计学意义（P＞0.05）。结节的回声变化差异无统计学意义（P＞0.05）。相关分析发现结节体积的大小变化与年龄、性别、回声并无相关性。Durante 等[11]对良性甲状腺结节的5 年随访研究发现，85%的结节并没有变化，即便是增长的结节，也是缓慢而稳定的，5 年的平均最大直径增加约5 mm。Ito 等[12]的一项前瞻性的观察研究结果显示，年龄（＜40 岁）、结节的大小（＞9 mm）与甲状腺结节的进展有相关性。笔者的研究结果与其不同，可能与笔者的研究是回顾性分析、观察时间较短有关。

甲状腺结节的内部回声反映其组织的物理特性，其回声强弱及分布取决于结节内部的病理结构。其中极低回声对于诊断甲状腺癌的特异性可高达92.2%～94.3%，低回声可见于各种良恶性结节，等回声可见于大部分良性结节、滤泡型乳头状癌及甲状腺滤泡状癌，高回声多见于结节性甲状腺肿、甲状腺腺瘤及甲状腺滤泡状癌等，而无回声则多见于结节性甲状腺肿[13]。关于回声与甲状腺结节生长之间的关系，1994 年日本的一项随访时间长达15 年的研究显示：约52.9%的甲状腺结节是缩小甚至消失的，33.6%的结节大小是没有变化的，仅有13.5%的结节是增大的，增大的结节多为实质性结节[14]。土耳其学者进行了一项对中度缺碘地区的甲状腺结节40 个月的随访观察，分别以结节体积变化大于15%、30%为阳性，统计发现33.1%的结节体积下降超过15%、32%的结节体积增加超过15%；20.7%的结节体积下降超过30%、24.1%的结节体积增加超过30%。logistic 回归分析显示年龄、性别、促甲状腺激素（TSH）、随访时间的长短均不能预测结节的生长，低回声可以作为预测结节生长的一个指标[15]。但是笔者的研究发现，回声与结节大小变化之间并没有明显的相关性，对最大径小于10 mm 的结节，低回声也不能预测其生长。思考原因可能与笔者入选的病例相对较少，本地区处于中国东部沿海，与土耳其地区碘分布情况不同有关。

甲状腺结节的恶性率相对较低，大约90%的甲状腺结节是良性的，而95%是无症状的，并且在随访期间并无明显变化[14]。笔者的研究中有17 例患者在随访过程中接受手术治疗，8 例术后病理示恶性（甲状腺乳头状癌），恶性率3.2%。通过对8 例手术患者随访前后甲状腺超声回顾总结，笔者发现恶性结节从等回声结节进展为低回声结节、未见钙化进展为钙化者居多，TI-RADS 分级也因此升高。笔者认为对于甲状腺结节随访过程中回声发生改变、TI-RADS 分级发生变化应引起临床医生的重视。Durante 等[11]对992 例甲状腺结节患者，1 597 个甲状腺结节进行了5 年的随访，研究发现仅有0.3%的结节发生癌变，与结节癌变相关的是甲状腺回声改变而并非结节的增大。这与笔者的结论是一致的。

随着甲状腺微小癌的发病率越来越高，临床上对甲状腺微小结节的关注也越来越重视。笔者的研究对直径小于10 mm 的甲状腺结节进行了单独的分析。研究结果发现，在随访过程中，甲状腺微小结节的大小、体积均有明显的增大，甲状腺回声的变化差异无统计学意义（P＞0.05）。8 例恶性甲状腺结节中1 例甲状腺微小癌。Angell 等[16]对良恶性甲状腺结节的生长速度进行了比较，结果显示恶性甲状腺结节每年生长＞2 mm（相对危险度RR为2.5），这一临床参数可以有助于评估甲状腺结节的恶性风险，特别是一些甲状腺微小结节。随着B 超技术的发展及细针细胞学穿刺（fine-needle aspiration，FNA）技术在临床中的应用，甲状腺细胞病理、细胞基因突变、基因表达分析技术的进展，在一些难以鉴别良恶性的甲状腺结节的诊治中发挥了重要作用[17]。

本研究结果显示，甲状腺结节生长缓慢、恶性率较低，对于良性的、无手术指证的甲状腺，建议随访观察。随访过程中B 超提示甲状腺结节回声改变、TI-RADS 分级改变，应引起临床医生的重视。笔者的研究由于样本量及随访时间的局限性，不能完全真实地反映出B 超良性的甲状腺结节自然病程的发展，需要进一步的跟踪与随访。因为笔者的研究设计为不对随访的甲状腺结节患者进行过多的干预，因此不能反映不同的碘营养状况对甲状腺结节变化的影响。笔者会在后续的研究中进行前瞻性、大样本、延长随访时间，进行更加全面、详细统计分析。