黄连素治疗心血管疾病研究概况*

叶路亮，金华，何彦虎，司美龙，侯田田，叶路平

1 甘肃中医药大学中医临床学院 甘肃兰州 730000

2 南通市海门区人民医院 江苏南通 226100

黄连素是从传统中药毛艮科黄连属植物黄连、黄柏的根茎中提取的一种异喹啉类生物碱，又名盐酸小檗碱或小檗碱。现代药理学研究证实黄连素具有显著的治疗心律失常、高血压、心力衰竭的作用，通过抗血小板聚集、调节血脂、抗动脉粥样硬化治疗冠心病同样有效，因其在治疗心血管疾病方面有独特的优势，重要的应用前景，而逐渐引起重视。现将最近国内外关于黄连素在以上方面的基础和临床研究进展综述于下。

心律失常

一项回顾性研究发现，与胺碘酮相比，黄连素明显延长了窦性心律的平均转换时间和较快的心率，改善了早期与晚期心室充盈速度的比值（E/A）和左心房内径[1]，表明黄连素在房颤转化和维持正常窦性心律方面同样有效。曹君娴等[2]研究发现，黄连素可降低心肌梗死大鼠室性早搏的发生率，对室性心动过速明显抑制，减少心律失常发生。此外，黄连素可缓解肾上腺素性心律失常，其室早出现时间显著延长，室速和心律失常的持续时间缩短，其作用效果优于利多卡因[3]。王春艳等[4]在结扎大鼠左冠状动脉前降支诱导室性心律失常模型中发现，黄连素高剂量组在缺血期内室速和室颤的发生率、持续时间降低，与模型组比较差异明显。以上研究表明黄连素通过减少室性早搏、室性心动过速及心室颤动发作次数，从而发挥抗心律失常的作用。

有关其中的作用机制，基于网络药理学研究显示[5]，黄连活性成分可能通过调节基因表达、蛋白代谢、巨核细胞分化等生物过程及磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-Akt、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、低氧诱导因子-1（HIF-1）、Notch等信号通路来发挥治疗心房颤动的作用。Zhou等[6]发现黄连素可显著降低乙酰胆碱诱发的持续性房颤的发生率，终止大部分乙酰胆碱诱发的房颤，进而缓解心律失常，与通过增加心房有效不应期和延长心房肌细胞动作电位时间有关。此外，黄连素可衰减交流诱导的动作电位波幅、乳头肌30%复极持续时间和90%复极持续时间的变化，可预防乌头碱（AC）引起心律失常的作用，可能与抑制AC引起的延迟去极化和触发活动有关，从而使心律失常减少或发生明显的延迟[7]。

高血压

临床治疗高血压疾病，对于服用传统降压药物控制欠佳的高血压患者配合黄连素进行降压，有一定的疗效。Hui等[8]发现对于冠心病合并原发性高血压患者而言，联合使用曲美他嗪和黄连素可对血管内皮功能产生影响，一氧化氮（NO）合酶（eNOS）mRNA的表达明显提高，血液中NO含量增加，促进肱动脉内皮依赖性扩张功能，从而降低血压。蔡书伟[9]对100例老年高血压合并痛风患者进行分析，对照组患者单纯采用氨氯地平治疗，研究组患者在对照组的基础上加用黄连素治疗，研究组的总有效率（94%）明显高于对照组（80%），研究组的不良反应发生率（4%）明显低于对照组（14%）。表明氨氯地平与黄连素联合治疗的临床疗效更为显著，可有效降低患者血压水平，且不良反应少，安全性高。

有关其作用机制方面，黄连素可通过抑制瞬时受体电位香草素4（TRPV4）通道，调节钙调素和肌球蛋白轻链活性，降低Ca2+水平，导致管平滑肌细胞松弛，诱导降压[10]。还可通过细胞内氧化应激活性氧/细胞外信号调节激酶1/2/诱导型一氧化氮合成酶（ROS/ERK1/2/iNOS）通路降低两肾一夹型（2K1C）肾血管性高血压大鼠的高血压和交感兴奋[11]。Liu等[12]发现黄连素可通过激活腺苷酸活化蛋白激酶降低内皮依赖性收缩，抑制内皮细胞内质网应激，清除活性氧，下调自发性高血压大鼠颈动脉环氧化酶-2，保护高血压血管功能。此外，循环内皮细胞微粒（EMPs）和内皮祖细胞（EPCs）的变化分别反映了内皮损伤和修复状态。黄连素可通过保持动脉弹性，维持内皮依赖性血管舒张来改善内皮功能，降低血压和循环EMPs[13]。经黄连素预处理的EPCs移植可显著加速体内再内皮化和趋化因子受体4（CXCR4）和Janus激酶-2（JAK-2）磷酸化水平显著降低，表明黄连素可能通过上调CXCR4 /JAK-2信号通路增强高血压前期内皮修复能力，保护内皮细胞，控制血压[14]。

心力衰竭

心力衰竭是大多数心血管疾病发展的终末阶段，随着病情的进一步发展恶化，心力衰竭还可能会诱发更严重的并发症，危害人体健康。近年来随着研究的不断深入，发现黄连素可明显改善心力衰竭患者的心功能，增加运动耐量。一项回顾性临床研究发现[15]，在基础治疗上加用黄连素治疗的实验组患者较治疗前纽约心功能分级Ⅰ级、Ⅱ级比例升高、Ⅲ级比例降低，且左室射血分数（LVEF）升高、6min步行试验（6MWT）延长，住院率降低，其治疗效果均优于口服安慰剂的对照组。表明黄连素可降低患者心室率，改善左心室功能来治疗心力衰竭，提高患者的生存质量，临床疗效显著。

黄连素能改善心肌梗死后大鼠的心力衰竭，其机制可能与上调B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）/Bax表达，下调半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（caspase-3）表达有关，通过影响心肌梗死后心衰心肌组织中的内质网应激（ERS）、增强子结合蛋白同源蛋白（CHOP）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-12（caspase-12）凋亡信号通路来实现[16]。此外，心肌肥厚是一种应对压力过载的适应不良变化，也是发展为心力衰竭的重要风险因素，早期抑制心肌肥大已成为治疗心力衰竭的关键。黄连素可通过改善心肌肥大来预防心力衰竭，与上调张力蛋白同源基因（PTEN）诱导性激酶蛋白1（PINK1）和E3泛素连接酶（Parkin）介导的线粒体自噬作用有关[17]。也有报道称[18]，黄连素可通过抑制 Rho / Rho激酶（ ROCK）通路、调整转化生长因子β1（TGF-β1）及磷酸化的PTEN蛋白（P-PTEN）表达量，从而抑制心肌纤维化，改善心肌肥厚。还有学者提出，黄连素可抑制压力负荷性心肌肥厚，是通过上调心肌组织miR-29b水平及下调其靶基因表达来实现的，与抑制压力负荷所致的ERS有关[19-20]。

冠心病

1 抗血小板聚集

血小板聚集是造成血栓性心脑血管疾病的重要影响因素，黄连素能够明显抑制血小板的聚集，从而抑制血栓形成，预防血栓性心脑血管疾病。川崎病（Kawasaki disease，KD）作为一种急性发热性疾病，其病理特征表现为血液的高度聚集和凝结，可引起血栓栓塞[21]，导致小儿后天性心脏病的发生。刘云锋 等[22]研究发现，黄连素在体外实验中显示出较强的抗血小板聚集能力。这与黄连素通过血栓素烷（TXA2）途径，提高血小板内环磷酸腺苷（cAMP）含量，阻断血小板活化因子（PAF）有关[23]。此外，相关动物实验研究显示，黄连素可抑制由凝血酶（THR），二磷酸腺苷（ADP） 和花生四烯酸（AA）诱导的家兔血小板聚集，其抑制率超过60%[24]。黄连素还可通过调节Choline /TMA/TMAO 菌群代谢通路，可减少肠道菌群生成，降低血小板聚集率和P 选择素水平，延长血栓形成时间，发挥抗血栓的作用[25]。以上研究表明黄连素抗血小板聚集作用显著，可有效改善临床症状。

2 调节血脂

血脂异常是指血浆中总胆固醇（TC）和（或）甘油三酯（TG）升高，可伴有高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低，是冠心病、动脉粥样硬化等心血管疾病的独立危险因素之一。黄连素单独使用或与其他药物联合使用均能够有效调节血脂、稳定斑块。李旸[26]运用黄连素治疗高脂血症的患者后发现，患者血清TC、TG水平均较前下降，有效率达70%。此外，李晓明[27]等通过动物实验研究发现，经黄连素治疗后的动脉粥样硬化小鼠，血清中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和TC水平明显降低。梁万添等[28]将急性心肌梗死患者150例随机分为常规组和黄连素组，各75例。分别在急性心肌梗死经皮冠状动脉介入术后给予抗凝、稳定斑块等治疗和在常规组基础上辅以黄连素口服治疗，结果为黄连素组TC、TG、LDL-C水平均低于常规组。有关联合用药方面，与他汀类药物单药治疗相比，黄连素联合他汀类药物可降低TC水 平[29]。杨荣成等[30]发现与予以瑞舒伐他汀钙片治疗相比，黄连素联合瑞舒伐他汀钙治疗后，患者TG、TC、LDL-C水平明显下降，高密度脂蛋白胆固醇水平上升幅度均优于常规组。

有关其调脂作用机制，一项动物实验表明，黄连素的治疗可通过肝细胞核因子-4α（HNF-4α）介导，并在MicroRNA 122（miR122）通路调控，减轻糖尿病小鼠和人肝癌细胞株（HepG2细胞）肝糖异生和脂质代谢变化的失调[31]。Yan等[32]发现黄连素可能通过逆转甾醇调节元件结合蛋白（SREBP）通路的上调和AMP活化蛋白激酶α磷酸化水平的下调来预防脂质代谢紊乱。另有研究发现小檗碱介导的声动力疗法（BBR-SDT）可通过增加活性氧的生成有效促进TC流出，且随后通过“正常”巨噬细胞和载脂巨噬细胞（泡沫细胞）中的PI3K/AKT/mTOR 信号通路诱导自噬。表明小檗碱可能通过抑制载脂巨噬细胞形成、诱导自噬、调控AMPK相关信号通路等发挥降脂作用[33]。

3 抗动脉粥样硬化

长期的动脉粥样硬化使脂质成分和炎性物质沉积在动脉血管内壁形成斑块，使动脉变窄变硬，阻碍血流，是导致冠心病、脑梗死等疾病的主要原因。而黄连素能够延缓斑块病变形成，相关研究发现经黄连素干预后的缺陷（ApoE-/-）小鼠斑块硬化面积和增加幅度明显低于模型组[34]。柴美静等[35]探讨黄连素对脑梗死患者颈动脉硬化斑块稳定性，将符合标准的100例患者，随机分为给予基础治疗的对照组和在对照组基础上给予口服黄连素片的黄连素组各50例。结果显示黄连素组各指标改善程度优于对照组，表明黄连素具有稳定及缩小颈动脉硬化斑块的作用。

黄连素抗动脉粥样硬化的机制与抑制相关信号通路有关，其中与抑制炎症反应关系密切。刘琴等[36]发现其可能与黄连素下调巨噬细胞移动抑制因子（MIF）的蛋白表达，以及通过腺苷酸活化蛋白激酶/雷帕霉素靶蛋白（AMPK/mTOR）信号通路促进巨噬细胞自噬有关。此外，黄连素降低了ApoE-/-小鼠的主动脉平滑肌活性氧簇（ROS）生成，并降低了血清丙二醛（MDA）、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）和白细胞介素-6（IL-6）水平。表明黄连素可以通过恢复内皮依赖的血管舒张、减轻氧化应激和炎症反应来改善内皮功能障碍，预防动脉粥样硬化[37-38]。经黄连素干预后，动脉粥样硬化大鼠主动脉组织泡沫细胞和巨噬细胞浸润减少，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）水平降低，LC3-II蛋白表达增加，P62蛋白表达减少。这表明黄连素可能通过促进自噬来抑制大鼠动脉斑块形成，减轻主动脉组织炎症反应[39]。

尚有学者提出，黄连素可通过抑制硫氧还蛋白-1/β-连环蛋白（Trx1/β-catenin）通路，并抑制缺氧诱导的肺动脉平滑肌细胞增殖，改善血管重塑[40]。Li等[41]研究表明黄连素可影响肠道微生物群重塑，抑制共生微生物三甲胺（TMA）的产生，改善小鼠的动脉粥样硬化病变区域。最新研究表明，黄连素联合辛伐他汀能调节脂质代谢，抑制动脉粥样硬化斑块形成，与降低血管内皮生长因子（VEGF）和白细胞介素18（IL-18）蛋白表达水平，升高转化生长因子β1（TGF-β1）和白细胞介素10（IL-10）蛋白表达水平有关[42]。此外，黄连素可拮抗动脉粥样硬化，对心血管的保护作用是通过调节血脂，修复血管收缩与舒张的动态平衡来实现的[43]。

结 语

综上所述，黄连素在心血管疾病治疗方面，因其疗效显著又无明显的副作用，且价格比较低廉，有着独特的优势。通过深入研究和研发相关药物，不仅可以使心血管疾病患者受益，而且还能促进我国的中药事业发展。但目前药理机制尚不明确，且相关临床研究数据不足，这导致黄连素在心血管相关疾病的临床应用受到限制。因此，对于黄连素的进一步实验研究和规范化的临床试验研究是非常有必要的，或许在未来，黄连素很有可能成为一种重要的心血管疾病治疗药物。