卵巢早衰中西医病因病机及治疗研究进展

柳晓亮，刘一鸣，苏 原，连 方

（1. 山东中医药大学第一临床医学院，济南 250014；2. 山东中医药大学附属医院，济南 250011）

卵巢早衰（POF）好发于女性群体（年龄40岁），本病主要特征以低雌激素、高促性腺激素为主，属于卵巢功能减退，闭经、围绝经期、不孕等症状是本病所具有的临床表现[1]。流行病学调查显示，原发性闭经中POF 占10%～28%，继发性闭经中POF 占4%～18%[2]。另外，在普通人群中，40 岁以前POF 发生率为 1%，30 岁以前POF 发生率为 0.1%，20 岁以前POF 发生率为0.01%[3]。有研究[4]显示，POF 会影响至少1%～3%的成年女性，且逐年增高，成为诱发不孕症的重要因素之一。在中医理论中，其并没有卵巢早衰的说法，基于临床症状，该病应属于“不孕”“闭经”“年未老而经水断”等范畴[5]。中医对于此类疾病的治疗方法较多，还可以中西医结合治疗，临床疗效较单一治疗较好。

1 西医对POF 致病因素的研究进展

1.1 遗传学因素

有研究[6]显示，10%的POF 患者存在卵巢早衰或过早绝经的家族史，还与X 染色体异常密切相关，可能也和染色体基因突变有关。X 染色体异常一般可分为两种，第一种指的是数目异常，通常指的是X 单体、三倍体或缺失等。另一种为结构异常，是指X 染色体出现倒置、易位等现象[7]。以Turner 综合征最为常见，这部分患者表现为婴儿型生殖器、小阴唇发育不良、小子宫、第二性征不发育、原发性闭经或青春期发育停滞伴继发性闭经、不育等[8]。此外，有研究表明脆性X 型智力迟钝1（FMR1）[9]、种系α 因子（FIGLA）[10]、新生儿卵巢同源盒基因（NOBOX）[11]、骨形态发生蛋白15（BMP15）和生长分化因子9（GDF9）[12]、卵泡刺激素受体（FSHR）[13]、叉头箱L2（FOXL2）[14]、lncRNA HCP5[15]等基因突变也与POF 的发生关系密切。

1.2 免疫因素

在POF 患者中已经观察到与免疫相关因子的改变，例如CD4+/CD8+比率的变化以及抗卵巢抗体（AOA）、抗透明带抗体（AZPA）、抗心磷脂抗体（ACA）、抗核抗体（ANA）、抗甲状腺抗体（ATA）等的高数值，但与免疫相关因素对POF 的发病机理仍然不明确。据不完全统计，自身免疫性疾病可导致4%～30%的POF 病例发生[16]，与POF 相关的常见的自身免疫性疾病有甲状腺功能减退、自身免疫性肾上腺皮质功能不全、自身免疫性多腺体综合征（APS）和自身免疫性 Addison 病[17]。也有研究[18]显示，POF 还与许多其他免疫性疾病相关，如类风湿性关节炎、克罗恩病、重症肌无力、系统性红斑狼疮和多发性硬化症等。对免疫性POF 的认识可以理解为是基于AOA、ZPAb、ANA 等免疫相关因子异常，以淋巴细胞性卵巢炎为病理表现，伴随其他自身免疫性疾病的综合病症。

1.3 医源学因素

性腺组织的医源性损伤主要与暴露于放疗或化疗药物的肿瘤患者有关，肿瘤治疗导致POF 的风险会随着青春期后年龄的增长而增加[19]。白消安、环磷酰胺（CTX）、顺铂等是常见的化疗药物。CTX对生殖细胞的失活可起到诱导作用，使生殖细胞与间质支持细胞间的相互作用发生停止，最终使无增殖的体细胞产生退化。顺铂呈剂量依赖性，卵巢黄体化颗粒细胞进一步凋亡，借助黄体化颗粒细胞上雌激素的受体-β 的下调，进而对卵巢黄体化颗粒细胞活性产生影响，而下调促卵泡激素受体的表达也可达到相同的目的，进而引发卵巢毒性[20]。手术也可能直接导致POF 发生，盆腔内手术不仅对卵巢组织造成损伤，也会对卵巢血管造成直接损伤，如子宫内膜异位症等手术，卵巢功能一旦受到伤害，可诱导POF 的发生。有研究[21]报道，腹腔镜下双侧子宫内膜异位囊肿切除术会导致2.4%的病例卵巢过早功能不全，卵巢子宫内膜异位症手术与血清抗苗勒氏管激素（AMH）下降和卵巢储备减少有关。

1.4 环境、感染因素

在工业化快速发展的背景下，生活环境中有害物质增多，如双酚A、多环芳烃、多氯联苯、有机农药甲氧氯、二恶英、染料木黄酮等等。环境污染物和毒素也可能在POF 的发病机制中发挥作用，对卵巢的影响可能以多种方式，且具有破坏性[22]。有研究[23]显示，六价铬（CrⅥ）通过增加细胞色素C和降低半胱氨酸蛋白酶caspase-3 水平来增加线粒体介导的颗粒细胞凋亡，同时减少抗凋亡蛋白Bcl-2 的表达，卵泡闭锁增多，促使POF 的发生。王睿等[24]对POF 相关发病因素进行探究，结果显示吸烟与POF的发生具有密切的关系。烟草在燃烧时，大量尼古丁可被释放，被释放的还有多环芳香族烃类物质，这些有毒物质会营造有毒的环境，这种环境或造成细胞进行性死亡，从而减少成熟卵目细胞数目，患者的雌激素生成遭到抑制，出现月经紊乱、闭经等症状。香烟中的有害成分，加快了卵泡的闭锁，或使原始卵泡数量减少，进而形成卵巢衰竭。对POF病理因素分析研究[25-26]发现，腮腺炎病史与结核病史也与POF 的发生相关，女性之所以引发POF，可能与水痘、化脓性等盆腔炎密切相关，其的引发亦与其他感染病史具有密切的相关性，但其发病机制并不清楚[27]。

1.5 代谢障碍、心理因素

有研究[28]发现，17α-羟化酶缺乏症与POF 发生有关，性激素的合成具有一定的障碍，主要是17，20-裂解酶的缺乏所致，高促性腺激素血症主要因反馈性所致，这种情况下，使得卵泡闭锁处于加快状态，进而引起半乳糖血症[29]，半乳糖代谢障碍之所以发生，主要是因为半乳糖-1-磷酸盐尿苷转移酶（GALT）的缺乏，卵巢组织发生纤维化，卵子数量对应减少，这时容易发生POF。POF 与抑郁、焦虑等负面情绪密切相关。一项国外研究[30]显示，约43%的POF 患者报告有抑郁病史，其中26%在POF 诊断前5 年发生过抑郁。这一临床证据表明，慢性心理应激，包括焦虑和抑郁，可能损害了女性卵巢功能导致下丘脑-垂体-卵巢功能轴紊乱，引起生殖内分泌水平紊乱。国内专家[31]表示，女性容易患上POF，可能与从事脑力劳动密切相关，高学历也是诱发POF 的危险因素，根本原因在于女性的精神长期处于紧张状态下，生活方面极度不规律。黄青霞等[32]对职业女性POF 患者进行影响因素调查发现，精神质、任务模糊和任务界限不清为职业女性POF 的危险因素。

2 中医POF 病因病机及临床治疗进展

2.1 中医POF 病因病机

肾之精血充盈乃是月经来潮的根本。《万氏妇人科》云“女子无子，多因经候不调……此调经为女子种子紧要也。”，强调了月经规律对女子孕育的重要性。陈素庵《妇科补解》记载：“妇人善怒多郁，肝气郁而不舒故也……血随气以升降上下，安得不经闭乎？”，肝藏血，肾藏精，精血同源，肝郁则肾郁，经水逾期而不来。《兰室秘藏》云：“妇人脾胃久虚，或形赢气血俱衰，而致经水断绝不行。”脾为后天之本，气血生化之源，脾虚则生化无源，无以濡养先天之肾精，肾精匮乏则经水无源而断。古代医家运用脏腑理论，注重疏肝、健脾以滋肾，使肾精溢、经水按时以来、而孕育成。现代医家在借鉴古代医家认识“不孕”“闭经”“血枯”等病机的理论基础上，认识到肾虚是POF 的基本病机。夏桂成教授[33]根据其多年临床经验提出了“心不宁则肾不实”“心不静则阴不足”的理论认识，认为“心肾不交”是POF 的主要病机，治疗以“交济心肾，调心为主”的原则，为POF 治疗开辟了新的思路。柴松岩教授[34]则表示，POF 的病理根源是肾虚，持续病理状态为脉络瘀滞，并提出了“补肺启肾”的理论认识，指导POF 的临床治疗。尤昭玲教授[35]独创冰山理论，认为POF 患者卵巢中的担当卵泡虽已凋亡耗竭，但位于卵巢基质的始基卵泡，犹如沉睡于冰山之下，尚有调泡唤泡之机，先天之本已尽，而后天之本可资也。强调以脾胃受纳运化之水谷精微，转化为精血，弥补先天之肾精不足，暖巢养泡，通补兼施。张玉珍教授[36]又认为肾脾亏虚，肝郁血瘀是POF 病因病机的本质，使肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴功能早衰。肖承悰教授[37]也提出肾虚为POF 之根源，血虚为之基础，冲脉虚衰为本病之关键的理论认识。现代医家从临床症状、脏腑理论、病理基础出发，认识到POF 病因病机的复杂性，在强调肾虚为其基本病因病机的基础上，考虑其他脏腑功能失调、病理因素对肾脏的影响。

2.2 中医治疗POF 临床应用研究进展

2.2.1 中药治疗POF 在POF 临床治疗中，经典名方如左归丸、二仙汤等运用较多，晏文娉等[38]临床研究显示，加味左归丸联合克龄蒙在改善POF 患者中医症候积分，促卵泡生成素（FSH）、雌激素（E2）、黄体生成素（LH）性激素水平有较好的疗效，并降低了临床不良事件的发生率。徐晗[39]研究二仙汤加味治疗更年期综合征，治疗后E2、FSH、LH 水平均明显改善，血管舒缩症状、心理状态、生理状态评分均明显下降，提高了临床治疗效果，改善了患者生活质量。除对经典名方的运用之外，中药循期阴阳序贯疗法[40]也是临床治疗POF 的方法之一，以“阴阳学说”“藏泻理论”为基础，月经周期在每一个阶段均遵循者阴阳消长、转化的基本特点。连方教授[41]认为，卵巢早衰所具有的病机包括肾虚冲任失养，多兼肝郁、血虚，治疗上以补肾调肝、养血活血为原则。月经周期自身遵循着阴阳消长的规律，根据此规律加以主方随症加减有助于促进卵泡发育，使得月经周期得以恢复正常。在辅助生殖治疗不孕症中可以有效提高卵泡发育同步性及卵母细胞质量，减少患者在辅助生殖中促性腺激素（Gn）用量及Gn使用天数，增加获卵数及胚胎利用率，获得较好的治疗结局。赵丽娜等[42]总结崔晓萍教授运用左归丸、右归丸阴阳贯疗法治疗卵巢早衰，经后期（卵泡期）用左归丸加减，补肾滋阴；经间期（排卵期）自拟补肾助阳、活血理气方药；经前期（黄体期）用右归丸加减，补肾助阳、阳中求阴；月经期（子宫内膜脱落期）用桃红四物汤加减，温通化瘀、引血下行。在卵巢早衰及卵巢储备功能低下的临床治疗上取得了一定的疗效。吴海燕等[43]对40 例POF 患者应用补肾活血疏肝汤治疗后，患者的总有效率高达95%，临床性欲下降、阴道干涩、腰骶酸软疼痛症状明显低于治疗前，半年内的月经复潮率可达45%。提示补肾活血疏肝汤能够缓解肾虚肝郁型POF 患者的临床症状，提高月经复潮率，整体疗效提高。沈莉丽[44]运用补肾疏肝方联合雌孕激素序贯疗法治疗20 例肾虚肝郁证型POF 患者的临床对照研究显示，其对患者月经情况具有很好的改善效果，缓解患者临床症状，能够改善性激素水平，对卵巢功能可起到较好的修复作用，患者的心理状态佳。

2.2.2 针灸治疗POF 针灸治疗POF 的研究不仅仅是从临床症状，性激素水平的改善，POF 病理机制改善的研究。姚敏等[45]临床研究显示，针刺能够促使POF 患者月经来潮，能有效调控患者LH、FSH、E2的水平，改善垂体及卵巢内分泌。张毅敏等[46]实验研究发现，针刺治疗可以上调POF 大鼠PI3K/Akt/mTOR 信号通路的相关蛋白表达量，E2分泌恢复至正常水平，恢复卵巢功能。张琴等[47]研究发现，针刺对Th1/Th2 的比值具有明显的调控意义，能够使细胞免疫与体液免疫相互平衡。针灸治疗POF 的机制研究也证实了可以调节下丘脑-垂体-卵巢（Hypothalamic-pituitary-ovarian，HPO）轴功能，提高卵巢储备功能等[48]。

3 西医治疗POF 临床研究进展

3.1 激素替代治疗

激素替代疗法（HRT）模拟生理周期，补充雌孕激素作用于靶器官，促进卵泡发育成熟，恢复排卵功能。月经周期恢复，改善雌激素缺乏相关症状，可降低心血管疾病、骨质疏松症等POF 并发症的发病风险。另外，HRT 主要依靠垂体的反馈机制，从而影响垂体促性腺激素的分泌，对生殖内分泌功能起到较强的调节作用。但不能有效恢复卵巢功能，患者停药后病情易复发[49]，且长期使用可能会增加乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌发生风险[50]。

3.2 促排卵治疗

对于一些年轻患者而言，其往往有生育需求，对其进行HRT 治疗的同时需要使用外源性促性腺激素，增加卵巢敏感性，促进卵泡的发育成熟及排出。促排卵疗法会增加POF 患者的妊娠率，但也有一定的风险，如多胎妊娠，或高排卵率而低受孕率的情况[27]。也会增加原始卵泡的消耗，进一步加重卵巢功能的衰退。

3.3 干细胞移植

干细胞治疗有望恢复POF 患者的卵巢功能和生育能力，干细胞具有自我更新能力，可无限增殖、分化未分化细胞[51]。间充质干细胞（MSCs）是从多种组织中分离出来的成体干细胞（ASC）的一个亚群，包括骨髓、脂肪组织、经血、脐带、羊水和胎盘[52]。干细胞治疗POF 的机制可能是干细胞通过归巢、分化和旁分泌刺激发挥其治疗作用。赵淑颖等[53]研究显示，人脐间充质干细胞有助于改善POF 小鼠的AMH 水平，降低FSH 水平，能对卵泡的生长起到促进作用，能有效的修复卵巢内分泌功能。

3.4 其他疗法

对于年轻的肿瘤患者，借助冰冻技术对患者的生殖功能进行保留。但冷冻后的复苏以及移植后疗效还有待进一步研究评估。对于遗传因素造成的POF 患者，可借助基因工程技术向靶细胞或靶组织中导入外源基因片段，使致病基因缺陷得到纠正和填补，有效抑制异常基因的表达，从而延缓POF进程。基因治疗POF 还处于动物实验阶段，赠卵疗法是目前有效的方法。有研究[51]显示，体外活化（IVA），线粒体活化，外泌体治疗，生物材料和卵巢内输注富血小板血浆（PRP）等新技术，可能会成为POF突破性治疗的新方法。但都处于实验阶段，其疗效和安全性须在临床治疗选择之前得到证实。

4 中西医结合治疗

中西医结合治疗POF 不仅能提高治疗的整体效果，还可以减少激素类药物使用的剂量，减少不良反应。董晓英等[54]研究显示，在POF 患者的治疗中应用毓麟珠配合激素加以治疗，患者的全身症状得到明显改善，患者的卵巢功能能够得到修复，临床效果理想。方晓红等[55]研究清心滋肾汤辅助激素治疗心肾不交型POF 患者临床显示，可有效缓解临床症状，促进月经恢复，并有助于改善血清激素水平。

5 小结

随着现代社会的高速发展，女性人群工作、生活压力增大，生活环境中有害物质增多，女性生育年龄推迟等因素影响，女性卵巢功能减退、不孕症的发病率在逐年上升。POF 属于妇科内分泌疾病，临床治疗困难，疗效不佳。西医对POF 发病机制的深入研究为其治疗提供了多种选择，但临床运用难度大，且大多还处于动物实验阶段，临床治疗方法有限。中医认为POF病因病机以肾虚为主，兼以肝郁、脾虚、血瘀。临床治疗以补肾填精为主，兼以疏肝、健脾、活血、宁心等，恢复月经周期，改善临床症状。中西医结合治疗是目前选择最多的，也是临床疗效较好的方案。POF 病因病机复杂，可供选择的方案受到经济、伦理技术等各方因素限制，但随着中医药循证医学、辅助生殖技术、生物工程技术的发展，POF 患者的治疗前景是可期的。