益气活血类方治疗糖尿病周围神经病变作用机制研究进展

柴一琳，王国强，战 群，王萌萌，王秀阁*

（1.长春中医药大学，长春 130117；2.长春中医药大学附属医院，长春 130021）

糖尿病周围神经病变（DPN）是临床常见的糖尿病并发症，其具有高发生率及致残率，是目前公认亟需解决的问题之一，临床主要表现为四肢末端的麻木疼痛及感觉障碍。DPN 的发病机制是由多因素共同作用，关于DPN 的发病机制尚不明确，多认为氧化应激、炎症反应、微循环功能障碍、代谢异常、周围神经细胞凋亡等在DPN 发病过程中起重要作用。中医将DPN 命名为“消渴病痹证”，认为本病发病基础源于消渴病日久耗伤正气，导致气血阴阳亏虚而不荣络，亏损日久脉道滞涩致瘀而阻络，从而发展为消渴病痹症。中医益气活血类药物通过神经-血管-免疫系统，对血管内皮、血流动力学及血液成分的影响来改善血管性的缺血缺氧状态，修复神经细胞。整理国内外近十年文献，从中医特色的病证结合与方证对应的角度出发，通过借助现代药理研究，对益气活血类方治疗糖尿病周围神经病变气虚血瘀证的作用机制进行系统的论述，从而为以后的机制的深入研究提供一定的参考，同时对临床用药起指导作用。

1 抗氧化应激

糖尿病患者在高血糖状态下，可通过多种途径使氧自由基增加，从而导致体内维持机体正常活动的氧化与抗氧化系统失衡，引起DPN 的发生发展，因此抗氧化应激反应在DPN 治疗中至关重要。临床中评估氧化应激程度的重要指标包括血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、总抗氧化能力（T-AOC）及同型半胱氨酸（Hcy）等。Hcy 的堆积会诱导氧化应激的毒性作用，从而导致出现神经营养障碍发生神经病变[1]。温经活血方[2]、补气通络胶囊[3]对DPN 患者氧化应激状态有改善作用，表现在降低MDA，升高SOD 及T-AOC 水平，且治疗作用均优于单用甲钴胺；加味当归芍药散[4]用于DPN 患者可升高SOD，促进氧化应激平衡恢复，提高抗氧化能力；消渴通痹汤[5]在一定程度上可以降低患者Hcy 含量；独活寄生汤[6]可明显降低血清MDA 水平，同时可明显升高细胞内具有抗脂质过氧化作用的主要内源酶谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）水平，认为调节及改善氧化应激损伤为其可能的作用机制。

2 减轻炎症反应

炎症反应与氧化应激的关系密切，二者相互促进、相互依赖，而炎症反应主要与炎性因子升高密切相关，随着炎性因子的升高影响着神经的结构、功能及损伤再生修复。因此，减轻炎症反应在糖尿病周围神经病变的防治中起重要作用。目前，认为与糖尿病周围神经病变关系最密切的炎症因子包括肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素（IL-1β、IL-6、IL-10 及IL-23）、高敏C-反应蛋白（hs-CRP）、血清脂联素等。其中IL-10 具有抗炎作用，IL-1β、IL-6、IL-23 具有促炎作用。TNF-α 是炎症反应中非常重要的促炎细胞因子，可选择性地针对周围神经发生细胞毒作用，发生神经内膜细胞的损害，使得血管通透性增加及破坏血管神经屏障，最终神经系统遭受损伤，刺激细胞分泌IL-1 等炎症因子，同时引起内皮功能紊乱，加重神经损害[7]。因此，TNF-α等炎症因子在2 型糖尿病周围神经病变中的作用不可忽视。除此之外，IL-6 和TNF-α 等炎症源性细胞因子可调控CRP[8]，刺激血管内皮因子释放，致神经组织的血流量减少、缺血甚至坏死及微血管基膜增厚，继而出现神经损害症状。加味当归芍药散[5]联合常规治疗可通过降低TNF-α、IL-23 而减轻2 型DPN 患者患者炎症反应。CD40、CD40L 是免疫和炎症反应中重要的转导信号的分子，可以调节多种炎症细胞，而益气活血通络方能升高患者血清IL-10水平，降低CD40、CD40L 及TNF-α 水平，对炎症因子有着双向调节作用[9]。消渴痹通胶囊[10]可降低IL-6、hs-CRP、TNF-α 水平。降糖通络片[11]能分别降 低 病 人 血 清TNF-α、IL-1β 及TNF-α、IL-6 的 表达，减轻炎症反应。木丹颗粒[12]可降低hs-CRP 水平，在另一研究[13]中木丹颗粒也可通过抑制炎性细胞因子IL-6 的表达、抑制P38MAPK 和ERK/MAPK信号通路而降低ERK1/2、P38MAPK 水平，激活PI3K/AKT 信号通路而升高PI3K、AKT 水平等途径发挥治疗DPN 作用。参芪附子细辛汤[14]可以升高抗炎细胞因子血清脂联素水平，使得相关良性级联反应增强，改善机体缺血状态。

3 改善血管内皮功能

DPN 重要的病理机制中包括神经内膜微血管内皮损伤。血管内皮屏障可以防止大分子物质向外扩散，内皮细胞通过感知血液中的压力、炎性信号等信息后，作出释放活性物质反应，以维持血管系统稳态[15]。但缩血管物质内皮素（ET）、血栓素A2（TXA2）等与舒血管物质一氧化氮（NO）等血管活性物质分泌失调，相互拮抗维持的平衡被打破，就会引起血管内皮功能障碍。温经活血方[2]可降低ET-1、TXA2 水平。参芪附子细辛汤[14]能上调血清中NO 的含量改善神经组织的微环境及症状。消渴痹通胶囊[16]、独活寄生汤[17]均可降低ET 水平，升高NO 水平，通过调节患者血管内皮功能紊乱来达到药物治疗效果。

4 改善血液流变学

YAGIHASHI 等[18]研究发现，糖尿病患者的血液流性发生异常，则纤维蛋白更易于沉积，使得血液处于高凝状态，持续该状态下则会导致血管管腔的狭窄、阻塞及微循环障碍，促使神经组织细胞的供血供氧不足，最终导致DPN 发生发展。中医血瘀证与血液流变性失常、微循环障碍等有关[19]。研究[20]表明，活血化瘀中药具有显著的抗凝、扩血管、降低纤维蛋白原及血小板黏聚性、改善血液流变性及微循环等作用，能明显改善DPN 患者血液循环及血管神经功能。临床评判DPN 血液流变学主要指标包括全血黏度、血浆黏度、红细胞压积及血浆纤维蛋白原等[21-22]。

5 营养修复神经

DPN 是由多种因素共同导致，最终都会造成神经损伤的结局，因此通过调节脑源性神经营养因子（BDNF）、胰岛素样生长因子（IGFs）、血管内皮生长因子（VEGF）等神经营养因子也成为治疗DPN 的一种方式。其中IGFs 主要包括IGF-1 和IGF-2 两种，因在周围神经组织及血管内皮细胞中均可检测到IGF-1 的存在，而IGF-1 自身作为神经营养因子也对感觉及运动神经具有营养和支持作用，进而推测IGF-1 与糖尿病周围神经病变的发生有一定相关性[23]。神经元特异性烯醇化酶（NSE）作为蛋白酶，神经组织损伤、高血糖状态等情况下均可使神经元中NSE 释放入血，使得血清中NSE 升高[24]。并有研究[25]表明，NSE 可作为诊断、筛查DPN 的新兴生物学标志。益气活血通络方[26]可降低NSE、升高IGF-1。维生素D 缺乏可通过损害周围神经细胞及减缓神经细胞修复，加重DPN 的发生发展[27]。维生素D 在人体内主要以血清25-羟维生素D3 的形式存在，是目前评价维生素D 营养状况公认的金指标[28]。同时多项研究显示，血清25-羟维生素D3可以作为DPN 预测因子。加味黄芪桂枝五物汤[27]可通过升高血清25-羟维生素D3 从而改善DPN 患者生活水平，血清25-羟维生素D3 可能是加味黄芪桂枝五物汤改善DPN 的潜在靶点。BDNF 对神经元的增殖、分化中起着重要作用，并可以防止神经元发生变性、坏死，且在神经损伤后修复有重要作用，从而证明BDNF 与DPN 发生发展有着密切关联[29]。参芪附子细辛汤[14]、加味当归芍药散[4]通过升高BDNF 促进神经功能的修复。VEGF 主要作用于全身的血管内皮细胞，在神经组织的发育起重要作用，具有促进内皮细胞增殖、增加血管通透性等功能，可通过影响神经组织血流量对外周神经组织起保护作用[30]。消渴痹通胶囊[31]可升高VEGF。

6 激活经典Wnt 信号通路

研究[32]表明，在高糖环境下会引起经典Wnt 信号通路的相关基因表达发生变化，进一步加重糖脂代谢紊乱。赵亚男等[33]发现糖尿病大鼠Wnt/β-catenin信号通路中的mRNA 和蛋白表达量显著降低，可导致溃疡愈合时间变长。张珍等[34]予DPN 小鼠Wnt信号通路抑制剂XAV-939，发现经典Wnt 通路相关基因c-myc、β-catenin、线粒体转录因子A（TFAM）mRNA 的表达量较模型组降低，故而推断DPN 与抑制经典Wnt 信号通路相关。张珍[35]另一项研究显示，与正常人组比较，DPN 患者经典Wnt 通路下游基因c-myc、β-catenin、cyclinD1 的表达量明显降低，负性调控分子DKK1 的表达量明显升高，提示DPN 的发生发展可能与经典Wnt 信号通路功能降低相关。刘曼曼等[36]探究黄芪桂枝五物汤对激活经典Wnt 信号通路影响时发现，黄芪桂枝五物汤可能通过激活经典Wnt 信号通路，下调DKK1mR-NA 表达，上调β-catenin、cyclinD1、c-cmycmRNA 表达，从而促进神经修复、再生及保护作用。

7 改善糖脂代谢

高血糖可通过多种途径引起糖尿病患者外周神经损伤[37]，糖尿病神经病变的发生发展也离不开血脂紊乱，发现单独的高脂血症就可导致外周神经功能障碍[38-39]。空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）等作为糖脂代谢的主要标志性指标，与DPN 关系密切。多数研究通过比较治疗前后代谢指标的改善情况来判定药物的有效性，通常表现为FPG、2hPG、HbA1c、TG、TC、LDL-C 的 降 低 及HDL-C 的升高。独活寄生汤[40]对糖脂代谢指标均有改善。除此之外，也存在单独改善糖代谢指标或脂代谢指标的研究。

8 改善多元醇代谢途径

在长期高血糖状况下，则会引起葡萄糖的旁路代谢，即多元醇通路的激活，与之相关有醛糖还原酶（AR）和山梨醇脱氢酶两个关键酶，葡萄糖可被AR 催化为山梨醇，山梨醇可再经山梨醇脱氢酶催化成果糖，然而神经组织不能利用果糖，使得山梨醇及果糖大量堆积，导致神经细胞水肿、变性甚至坏死；高血糖也可导致Na+/K+泵的功能异常，Na+-K+-ATP酶活性下降，导致神经传导阻滞、神经脱髓鞘及轴索变性等一系列病理变化，最终发展成为DPN，消渴痹通胶囊[23]能够激活Na+-K+-ATP 酶活性、抑制DPN 患者AR 活性，提示消渴痹通胶囊可能通过改善多元醇代谢发挥作用。

9 小结

糖尿病周围神经病变的发生发展由多种不良因素共同参与，各个因素间联系密切、交错复杂。抗氧化应激、减轻炎症反应、改善血管内皮功能、改善血液流变学、营养修复神经、激活经典Wnt 信号通路、改善糖脂代谢、改善多元醇代谢途径旨在改善神经细胞缺血缺氧状态，保护神经细胞。益气活血类方对糖尿病周围神经病变气虚血瘀证的治疗具有多靶点、多环节、多层次的整体优势，且不良效果小。但目前益气活血类方剂组方灵活，缺乏一定规范性的应用指南，而有关方剂作用机制复杂，缺乏进一步的深入研究。加强研究中医方剂作用机制，明确用方的靶向性，也成为未来研究益气活血类药物治疗糖尿病周围神经病变气虚血瘀的一个重要的方向。