体外循环肺损伤机制与肺保护策略研究进展

常 影，刘泽雄，季晓鹏，刘铁成*，任 姗

（1.吉林大学第二医院麻醉科，长春 130041；2.中国人民解放军联勤保障部队第九六四医院，长春 130061）

体外循环技术（CPB）作为心血管外科顺利开展直视下心脏手术的一项重要支持技术，从诞生至今帮助外科医生完成了许多高难度的心脏手术，挽救了无数患者的生命，随着CPB 技术的不断进步和手术技术的改进，心脏手术术后并发症的发生率应该是很低的[1]。然而CPB 术后肺损伤的发生率却相当高，达到了20%～35%。严重者会引起低氧血症和急性呼吸窘迫综合征（ARDS），死亡率高达37.5%[2-3]，常常预后不良，对患者造成持续的精神和身体负担，严重影响生活质量。

1 CPB 肺损伤机制

CPB 肺损伤机制十分复杂，目前仍没有准确答案。被广泛接受的有全身炎症反应综合征（SIRS）、肺缺血-再灌注损伤（I/R injury）、氧自由基（ROS）。

1.1 全身炎症反应综合征（SIRS）

SIRS 是通过血小板、中性粒细胞和巨噬细胞以及级联反应（凝血系统、纤溶系统）的激活，导致内皮渗透性增加，造成血管和脏器实质损伤[4]。CPB 期间，血液与人工管道系统摩擦接触、肝素的使用、以及手术刺激、麻醉对血液系统的损伤都可以激活补体系统。补体可以促进肥大细胞和嗜碱性粒细胞对组胺等炎症介质的释放，导致肺上皮细胞通透性增加和血管扩张[5]，造成肺水肿。在白细胞介素（IL-8）的趋化作用和C5a 诱导下，中性粒细胞表面的CD18 和CD11b 粘附分子表达增加[6]。被激活的中性粒细胞释放蛋白分解酶和无氧自由基，直接或间接损伤内皮细胞，加速了肺血管内皮细胞的凋亡，导致肺内分流增加和肺血管阻力增加，肺部通透性增加，出现肺间质水肿[7]。

1.2 肺缺血—再灌注损伤（I/R injury）

肺拥有肺动脉和支气管动脉的双重血液供应，这种生理结构也使得肺脏更容易发生I/R injury。据报道，在生理条件下支气管动脉血流占肺部总血流量的3%～5%[8]。CPB 期间，来自肺动脉的血流被完全切断，肺部的细胞代谢完全依赖于支气管动脉的血液供应，肺脏处于一种供血不足的状态；另外，CPB 的低温处理使肺部温度相对较高，ATP 和肺表面活性物质也会受到影响，最终，使肺部处于缺氧和相对高代谢状态，内皮细胞容易受到损伤。升主动脉开放后，大量新鲜血液重新灌注肺部，血管内皮细胞产生大量细胞毒性酶，如髓过氧化物酶（MPO），大量氧自由基释放，造成肺缺血-再灌注损伤[9]。有研究[10-11]表明，导致Na+泵失活和Ca2+过载的缺血-再灌注损伤是引发肺组织损伤的重要因素。除此之外，缺血—再灌注损伤导致的NO合成减少也可以介导肺实质细胞的损伤[12]。

1.3 氧自由基（ROS）

SIRS、手术创伤和缺血后的再灌注在氧化应激反应中发挥着重要作用，它们启动了一系列生化反应，产生了大量的氧自由基[13]。ROS 水平的迅速升高会导致脂质、蛋白质和DNA 等各种细胞分子的实质性损害[14]。另外，ROS 也会导致细胞色素C（CytC）的产生和线粒体膜的破坏，破坏肺泡屏障，导致肺泡上皮细胞的凋亡[15]。

2 CPB 非药物肺保护策略

2.1 肺保护性通气

肺保护性通气（lung protective ventilation，LPV）指低潮气量和呼气末正压通气，最初是应用于ICU 治疗患者肺功能不全的通气手段。近年来，出于对治疗与预防CPB 肺损伤的目的，越来越多临床医生开始将其应用于术前肺功能正常的外科患者[16]。LPV 主要通过个体化、适当的呼气末正压通气避免周期性肺泡塌陷，维持肺开放，防止肺容量减少[17]，但也可能导致通气的肺泡在塌陷的肺泡交界处循环开启和关闭，从而增加远端空气通道和肺泡的剪切应力损伤。DANIEL 等[18]的研究结果显示，呼气末正压通气有助于改善肺顺应性，提高氧和指数，降低低氧血症的发生率。LPV 同样也可安全应用于接受CPB 的儿童当中，可有效改善婴儿的氧合与肺泡通气，减少肺内分流，对术后肺部并发症及预后影响小[19]。但也有不少研究[20-21]显示，CPB 期间LPV 保护策略与常规双肺塌陷相比较，没有显示出任何优势，反而提出了更高的技术要求。

2.2 肺动脉灌注

CPB 期间的肺动脉灌注已被证明可改善术后氧合和肺顺应性，减少炎症反应，并对血流动力学有积极影响，可缩短插管时间和ICU 停留时间[22]。为了完成肺动脉灌注，常需要额外一根或两根插管（肺动脉或肺静脉）[23]。低温组氨酸-色氨酸-酮戊二酸（HTK）溶液是一种细胞外的保存溶液，用于器官移植[24]，还可以用作停搏剂。CPB 期间HTK 肺灌注可能提供一些必要的底物，以抵消缺血-再灌注损伤，防止严重的能量消耗，并改善ROS 的产生。

2.3 麻醉方式的选择

挥发性麻醉药的使用已被证实具有心肌保护作用，2019 年欧洲心胸外科协会（EACTS）/欧洲心胸麻醉学协会（EACTA）/欧洲心血管灌注委员会（EBCP）建议在CPB 手术期间使用挥发性麻醉药进行麻醉管理[25]。有研究[26]表明，七氟醚后处理可以通过激活PI3K/Akt 减轻细胞凋亡，从而保护肺结构和功能。NO 同样具有减轻肺脏缺血-再灌注损伤的能力[27]，使用吸入性NO 可以在CPB 手术中保护心脏和肺免受损伤。PICHUGIN 等[28]采用新技术使用吸入性NO，包括在整个CPB 期间输送，以及肺动脉灌注和通气，证实在临床上对心脏和肺部具有显著的保护作用。

3 CPB 药物保护策略

3.1 右美托咪定

右美托咪定是一种α2 肾上腺素能受体激动剂，具有镇静、抗焦虑和一定的镇痛作用，对呼吸功能有轻微抑制[29]。最初被批准应用于成人患者的ICU镇静，但在最近这几年中的临床实践当中，应用范围逐渐扩大。右美托咪定可以通过下调Caspase-3 蛋白表达，缓解肠缺血-再灌注损伤，并且呈现出一定的剂量依赖性[30]。既往也已经有研究[31]表明，右美托咪定能够减轻大鼠肺组织的缺血-再灌注损伤，可能与抑制炎症反应与氧化应激有关。曹舸等[32]研究同样得出了右美托咪定可以有效减轻CPB 期间肺损伤的结论，并推测PI3K/Akt 信号通路相关的Caspase-3/9 蛋白可能是重要的作用靶点。

3.2 乌司他丁

乌司他丁是一种蛋白酶抑制剂，可以抑制全身炎症细胞因子的升高，促进抗炎因子的释放，对心、肺、肾等主要器官产生保护作用[33]。大剂量乌司他丁可改善主动脉瓣手术患者CPB 术后及ICU 早期的肺氧合[34]，降低血浆促炎细胞因子水平，提高抗炎细胞因子水平，缩短插管时间和机械通气时间[33]。姚雷等[35]的研究结果显示，乌司他丁可降低CPB 患者术后IL-6、IL-8 水平，推测乌司他丁能够改善术后氧合，减轻CPB肺损伤可能与减轻气道炎症反应相关。

3.3 多巴胺

多巴胺常在CPB 术后用低至中等剂量来增加心排血量，改善术后心脏功能。除此之外，多巴胺还被证实可以通过降低支气管平滑肌张力来改变肺力学，从而降低气道阻力[36]。在最新的一项研究[37]中发现，多巴胺对于气道功能的有利影响可能与改变了通气血流比（V/Q）有关，多巴胺在不影响生理性死腔或肺内分流的情况下，可以有效改善CPB 引起的有害的肺力学变化，缓解气道压力，改善通气。

3.4 糖皮质激素

糖皮质激素具有抗炎、免疫抑制、抗过敏等作用，因此也被用于改善CPB 肺损伤，通过减轻SIRS 来降低肺损伤[38]。但全身应用糖皮质激素会引起免疫抑制和高血糖，所以仍旧存在争议[39]。在实验研究中，发现吸入布地奈德可减少IL-6 的全身表达，减少急性肺损伤[40]。在GAO 等[41]的研究中，布地奈德可以显著改善CPB 后的呼吸力学，降低肺泡灌洗液和血清中促炎因子的水平，增加抗炎因子的水平，缩短机械通气时间，有效改善CPB 后的呼吸功能。

3.5 中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂

常用的西维来司钠，具有清除ROS、减轻炎症反应的作用。NICOLE 等[42]通过Meta 分析发现，在CPB 开始前给予中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂和内皮屏障调节剂可以有效减轻CPB 后水肿，尤其是肺水肿。

3.6 其他药物

目前，也有研究尝试将不同的药物应用于CPB肺保护的进程中来。血必净注射液被证实对CPB 术后患者的肺损伤具有保护作用，其作用机制可能与下调炎症介质，减少中性粒细胞浸润从而减轻SIRS有关[43]。也有研究[44]提出左西孟旦对右心室进行正性肌力支持并且有舒张肺循环血管的作用，联合全身抗利尿治疗可能是治疗CPB 术后新发肺动脉高压和急性右心功能不全的有效选择。

4 小结

CPB 肺损伤机制目前仍不清楚，学界主流观点为全身炎症反应综合征、肺缺血-再灌注损伤与氧自由基的大量生成。血液与人工管道接触摩擦，激活补体系统，导致了大量炎症介质的释放，造成了肺血管内皮细胞的损伤。

目前的CPB 肺保护策略主要分为两个方面：1）非药物方面。可选择肺动脉灌注的方式，对于灌注液的选择目前仍然没有最佳答案，仍有很多研究学者进行这方面的探索研究；肺保护性通气已有不少研究证实其可行性，但也有研究得出了不同的结果，认为其对比传统肺萎陷并不具有优势；挥发性麻醉药的使用也已经证实可以保护CPB 术后肺功能，缩短插管时间和ICU 停留时间，更好的应用策略也一直在探索。2）药物保护方面。乌司他丁和右美托咪定在临床中应用逐渐广泛，并且也得到了临床医生的认可；糖皮质激素也具有减轻SIRS 的效果，但由于其副作用，需要更多临床试验来进一步优化使用方案；多巴胺作为CPB 术后心脏支持常用药物，也具有改善CPB 术后肺功能的作用，可作为辅助用药。

CPB 术后肺损伤严重影响患者预后，延长机械通气时间和ICU 停留时间，继续深入研究CPB 肺损伤机制、更新肺保护策略，对于提高临床患者生存质量，具有重要意义。