运动调控高尿酸血症研究进展

苑润滋，李 皑，李志朋，程泽鹏，黄蓓蒂，吴晓峰，黎 英

(上海市黄浦区体育事业发展指导中心，上海 黄浦 200000)

高尿酸血症（Hyperuricemia，HUA）是由于机体嘌呤代谢紊乱造成的尿酸持续升高和尿酸排泄减少导致单钠尿酸盐结晶体析出并沉积于组织或器官而形成的代谢性疾病。《中国高尿酸血症与通风诊疗指南》指出，正常成年人血液中，2 次非同日尿酸水平超过420μmol/L，则为高尿酸血症[1]。截至2020 年，我国高尿酸血症患者高达1.2 亿人，患病率达到13.3%，痛风患者平均发病年龄为40.1 岁，且呈现逐年上升和年轻化趋势[2]。除此之外，大量研究[3-8]表明，高尿酸血症是恶性肿瘤、慢性肾病、心血管疾病及糖尿病等疾病的独立危险因素。高尿酸血症的影响因素众多，发病机制复杂，严重危害人们的身体健康，已成为困扰人们生产生活的常见代谢性疾病之一。随着“体医融合”概念的提出，通过运动改善体质健康得到广泛关注，研究者开始关注运动在防治高尿酸血症过程中的效果和作用，为高尿酸血症的防治提供新方向。

1 高尿酸血症的发病机制

尿酸是由于嘌呤和含嘌呤的化合物分解产生的难溶性循环终产物。尿酸通常不能通过食物直接摄取，主要由膳食性及内源合成性嘌呤化合物在肝脏中的黄嘌呤氧化酶作用下代谢生成[9]。正常情况下，机体内70%的尿酸由肾脏排出，30%由肠道排出[9]。当人体尿酸生成过多时，尿酸氧化酶的基因失活，该基因的启动子区域以及随后的蛋白质编码序列的多个独立突变导致基因沉默，引发高尿酸血症。血尿酸浓度超过其在血液中的正常饱和度，将在关节局部形成尿酸钠结晶体沉积，诱发炎症且产生痛风[10]。人体缺乏尿酸酶导致血清尿酸盐在肾脏、肠道中过量生成，过量的尿酸导致机体排泄产生障碍，致使尿酸代谢平衡被破坏。研究[11]显示，肾小球滤过水平降低，肾脏尿酸排泄不足是导致高尿酸血症的重要原因。

2 高尿酸血症的危害

高尿酸血症是造成痛风的关键因素。研究[12]表明，高尿酸血症通过诱导炎症、内皮功能障碍、氧化应激、胰岛素抵抗、血管平滑肌细胞增殖和肾素-血管紧张素激活，在慢性肾脏病、心血管疾病、糖尿病及恶性肿瘤等疾病的发展中产生致病作用。

传统意义上，尿酸肾病被认为是由管腔内聚集的晶体沉积造成的。近年来，人们对炎症小体的分子机制进行研究[13]发现，尿酸诱导的炎症小体通过尿酸盐晶体进入细胞内溶酶体，致使溶酶体破裂产生线粒体活性氧，最终激活NLRP3 炎症小体。针对溶酶体破裂和线粒体活性氧的产生，溶酶体通过自噬作用保护细胞，使其免受炎症干扰。因此，高尿酸血症患者缺乏尿酸氧化酶导致的自噬和NLRP3 介导的炎症引起肾脏损伤。Mata 分析[14]表明，高尿酸血症能显著增加正常人慢性肾脏病的发生概率。

高尿酸血症是心血管疾病的重要影响因素，其通过激活ERK/p38 途径直接抑制心肌细胞活性，尿酸水平过高能直接刺激血管平滑肌细胞，也能通过促进氧自由基的生成及活性氧的释放导致血管内皮损伤，并且，高浓度尿酸能激活RAAS 系统，降低一氧化氮生物利用度并增加黄斑部的氧化应激，致使内皮功能障碍和肾血管收缩[15-17]。研究[18-19]证明，缺乏尿酸酶抑制剂的高尿酸血症大鼠，经过3 周实验血压明显升高，且尿酸水平每增加1 mg/dL，患心血管疾病的风险将增加13%，死亡风险增加12%。

高尿酸血症与糖尿病的患病风险具有正相关性。研究[20]发现，高尿酸血症能导致肾损伤和肾小管间质损伤，通过增加活性氧导致机体产生胰岛素抵抗。研究[20-22]证明，高尿酸血症通过提高低剂量链脲佐菌素（MLD-STZ）促进尿酸酶缺乏的雄性小鼠的胰腺β 细胞死亡，从而造成糖尿病。

高尿酸血症和痛风与癌症发病率和死亡率相关。尿酸晶体能增加线粒体氧活性，导致溶酶体功能障碍引起机体自噬受损，通过激活MAPK、AKT-mTOR 信号通路及抑制AMPK 信号通路等方式促发炎症反应，诱发恶性肿瘤的产生[23]。高尿酸水平可以抑制循环脂联素的水平，致使脂联素通过抑制Akt 活性、Wnt 信号及肿瘤抑制基因 LKB1发挥其在乳腺肿瘤细胞中的作用，脂联素的缺乏促进了PI3K/ Akt 的磷酸化和信号传递的过度活化，从而导致乳腺肿瘤细胞增殖[24-26]。对英国生物库40 余万人跟踪研究[27]发现，高尿酸水平是女性胰腺癌和男性胆囊癌的危险因素，容易产生肾癌，且对女性的消极影响尤为突出。

3 久坐对高尿酸血症的影响

2020 年《WHO 关于身体活动和久坐行为的指南》［28］指出，久坐行为是体质健康的独立影响因素，久坐不利于身体保持健康状态，久坐时间与慢病、恶性肿瘤等疾病的发病率具有独立相关性，且久坐是除饮酒、吸烟、肥胖、慢病等因素外高尿酸血症的又一影响因素，限制久坐时间，积极锻炼有益于身体健康。

久坐与高尿酸血症的发病率呈独立相关性。研究发现，每天高于4 h 的久坐时间会增加女性高尿酸血症的风险，但男性则不会。研究[29]证明，减少久坐行为对预防女性高尿酸血症的作用更大。习惯参与体育运动和习惯久坐的2 种人群，其高尿酸血症的患病风险大不相同。研究[30]证明，被诊断为高尿酸血症的患者久坐行为与身体活动水平之间存在相关性，每天久坐行为≥10 h 的受试者比每天久坐行为小于5 h 的受试者更容易患高尿酸血症。 这表明参加有规律的体育锻炼和减少久坐时间，可以降低高尿酸血症的患病率。身体活动水平与血清尿酸水平呈负相关，而久坐行为与尿酸水平呈正相关，另外，每日久坐时间较长的人，可能会降低身体活动对尿酸的保护作用[31]。研究[32]发现，超重肥胖、饮酒、吸烟及久坐行为占高尿酸血症患者的比例显著，久坐行为对男性高尿酸血症的影响较为突出，而长期坚持运动能改善高尿酸血症患者的症状。

4 不同强度运动对高尿酸血症的影响

运动可有效降低血清尿酸（SUA），不同运动强度对高尿酸血症的影响也不尽相同。探索HUA 的最佳运动剂量、强度和运动方式是当前学者的主要研究热点之一。

研究[33]将高尿酸血症患者分为对照组、低强度运动组、中等强度运动组进行试验，通过12 个月的运动干预发现，低强度和中等强度运动都会改善尿酸水平，并且中等强度运动在改善尿酸方面比低强度运动更有效，该研究为高尿酸血症人群的体力活动指南提供了理论依据。研究[28]发现，与低强度身体活动参与者相比，中高强度身体活动参与者发生高尿酸血症的概率较低，运动与高尿酸血症呈“U”形非线性关系，高尿酸血症患病率与久坐行为的增加呈线性关系，中等强度的运动更利于降低高尿酸血症的风险[28]。周军等[34]对4 678 例高尿酸血症患者进行队列研究显示，中高强度的身体活动有助于减少腰围、降低高尿酸血症水平。研究[35]显示，身体活动是药物治疗的一种有价值的替代方法，它能降低高尿酸血症导致的死亡风险，长期运动可将寿命延长4~6 年。使用单轴加速度计对肥胖中年男性进行身体活动监测发现，低强度的身体活动在控制体重方面发挥重要作用，而中等强度的身体活动能有效降低尿酸浓度[36]。李阔弟[37]采取快速力量训练联合有氧运动的方案，将运动强度控制在中等水平，进行为期12周、每周 3 次的有氧运动训练，发现该训练方案通过提高机体抗氧化能力及血管内皮细胞功能进而调节血脂水平，增强肾脏对尿酸的排泄等多种机制，最终达到降低高尿酸血症患者血尿酸浓度的目的。

5 运动防治高尿酸血症的可能机制

世界卫生组织（WHO）指出，全球人口积极参加有效的运动，每年能避免400 万~500 万人口的死亡。随着人们对“运动增强体质”的重视，近几年“运动是良医”和“体医养融合”等观念深入人心。进行科学的运动和适量的身体活动不仅对提高机体的免疫能力，保持身体健康有促进作用，也是预防和缓解高尿酸血症行之有效的非药物手段之一。

研究[38]发现，高尿酸血症患者的腺苷酸脱氨酶活性远高于健康人，因此，患者的腺苷代谢产物次黄嘌呤和尿酸水平也较高。传统的抑酸药和抗酸剂能显著增加血清尿酸水平，并可能导致高尿酸血症患者痛风，而长期的有氧运动能显著增加血清磷，降低血清ATP 及其代谢物，从而降低血清尿酸。抗酸剂可以降低ATP 周转率，使尿酸升高，而长期进行有氧运动则可以加速ATP 周转率进而降低尿酸水平，因此，长期坚持有氧运动是防治高尿酸血症的良好运动方式。ABCG2 基因作为一个尿酸盐转运蛋白，在肝脏、肾脏及肠道等多种组织上表达，能调节尿酸盐排泄、维持正常的血清尿酸水平，ABCG2 表达水平降低和尿酸盐转运活性降低直接相关。PDK2 是一个编码Akt 丝氨酸473 磷酸化激酶的基因，是AGC 蛋白激酶家族的一员，也是B 细胞中磷脂酰肌醇3-激酶的下游靶点，磷脂酰肌醇3-激酶与痛风患者的关节和组织损伤有关，证明PDK2 在痛风引起的炎症反应中的作用。有研究[39]调查这2 个基因的变异与痛风之间的潜在关联，并对这2 个基因中的6 个单核苷酸多态性进行基因分型分析，结果显示，PDK2 基因中rs2728109（P= 0.005）和ABCG2 基因中不同基因型rs3114018 （P= 0.004） 的平均血清尿酸水平存在显著差异，该研究再次证明 PDK2 和 ABCG2 多态性在痛风患者的炎症反应中起关键作用[39]。研究[40]证实，12 周的中等强度跑台运动可以促使ABCG2 的表达明显提高。研究[41]表明，Nrf-2 与ABCG2 二者表达呈正相关，当Nrf-2 异常上调时，ABCG2 将过度表达，当 Nrf-2 敲除或其表达受到干扰时，ABCG2 的表达将降低，虽然其具体调控机制尚不明确，但该研究证实了有氧运动能改善尿酸浓度，其内在途径可能就是Nrf-2 与ABCG2 表达有关。长期有氧运动对机体尿酸水平的影响可能与肾脏自噬有关[42]。

6 小结

高尿酸血症的发病机制复杂，在肾病、恶性肿瘤、心血管疾病及糖尿病等疾病的发展中具有消极作用。久坐不利于尿酸水平的控制，运动可以有效降低机体尿酸浓度，尤其是中等强度有氧运动的治疗效果最为突出，是目前治疗高尿酸血症的非药物手段之一。当前，运动干预对高尿酸血症的治疗和康复作用受到人们的广泛关注，但多数研究围绕运动降低机体尿酸水平展开，而运动调节尿酸的机制仍然是一个悬而未决的问题，相关研究较为缺乏且具有局限性。未来须进一步探究不同运动方式的人体和动物实验，借助分子生物学手段和细胞信号传导通路概念，为防治高尿酸血症提供更可靠的运动干预方案。