促甲状腺激素与老年心血管疾病的相关性研究进展

乔茹月 秦纲

近年来,有不少研究认为亚临床甲状腺功能减退症(subclinical hypothyroidism,SCH)增加潜在心血管疾病风险,然而这一结论在老年人群中存在争议。促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)是反映SCH最敏感的指标。本文重点关注老年SCH病人的心血管风险,从发病机制、治疗等方面对血清TSH水平与老年心血管疾病的相关性研究进展进行综述。

1 TSH概述与特异性血清TSH参考范围

TSH是由垂体前叶特定嗜碱性粒细胞分泌的由α和β两种亚基组成的糖蛋白激素,其作用于TSH受体调节甲状腺的形态并调控甲状腺激素(thyroid-hormone,TH)的合成与分泌。

TSH是反映甲状腺功能状态最敏感的指标,其水平主要受下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone,TRH)和外周血TH的双重调节。正常情况下,TH的负反馈效应占优势;当血液中TH水平较低或趋于降低,TSH负反馈地生成增多。对于无症状或处于亚临床状态的病人,TSH被认为是甲状腺功能的最佳筛查指标。

血清TSH水平受多种因素的影响,包括年龄、性别、种族等[1-3]。但血清TSH水平随年龄、性别的改变如何变化目前是有争议的。大多数研究认为,TSH水平随年龄增长而增加[1-4],但也存在少部分相对立的观点。Clerico等[5]认为,TSH水平与年龄呈反比,这可能与研究纳入人群所在地区碘缺乏有关。基于中国西部地区人群的一项横断面研究指出,不论是碘缺乏或碘过剩均影响TH参考区间[6]。Boucai等[3]的研究指出,与黑人相比,白人与墨西哥裔美国人的TSH水平相对较高。

一项荟萃分析指出,TSH浓度总体趋势随男性和女性年龄的增长而增加,女性TSH平均浓度比男性高0.27 mIU/L[7]。Cai等[6]的研究也表明,与女性相比,男性TSH平均水平较低(1.38 mIU/L比1.69 mIU/L,P<0.05)。女性TSH浓度偏高可能与甲状腺过氧化物酶抗体阳性[8]以及雌激素作用[9]有关。然而,苏丹共和国进行的一项研究得出了相反结果,即女性的TSH水平明显低于男性,甲状腺素(T4)水平明显高于男性[10]。由此可见,基于性别、年龄、种族等的特异性TSH参考区间是诊断SCH的前提。

2 老年SCH病人的心血管疾病风险

SCH通常无明显的临床表现,实验室检查仅有血清TSH水平升高,总甲状腺素(TT4)、游离甲状腺素(FT4)水平在正常范围内[11]。

事实上,血清TSH随着年龄增长会出现生理性升高。一项基于中国65岁以上老年人群的横断面研究发现,采用年龄特异性TSH参考范围,老年SCH患病率明显低于使用一般人群参考范围的患病率(3.3%比19.87%),相比之下,SCH、临床甲状腺功能亢进以及临床甲状腺功能减退患病率均无明显变化[12]。

SCH与颈动脉内膜中层厚度增加、血脂异常、冠心病、冠脉病变严重程度、冠脉侧支循环形成不良存在相关性。血清TSH水平升高是冠心病的独立危险因素和心血管不良结局的预测指标,该结论已在年轻人中得到证实。然而在老年人群中,TSH水平升高是否隐藏着心脏病风险以及是否预示不良心血管事件结局,目前的临床证据是有矛盾的。

一项纳入17 440例65岁及以上老年SCH病人的大型回顾性队列研究结果显示,与甲状腺功能正常人相比,SCH病人死亡率显著增加,其中,6.38 mIU/L为死亡率增加的TSH阈值[13]。纳入10项队列研究的荟萃分析发现,SCH病人冠心病患病率及死亡率在各年龄层中均适度增加,对年龄进行分层后发现,在65岁以下人群中,SCH组与甲状腺功能正常组的冠心病和心血管死亡风险比分别为1.51和1.50,而在≥65岁人群中为1.05和1.12[14]。Hyland等[15]对TSH水平进行分层研究发现,SCH与老年人10年内冠心病、心力衰竭和心血管死亡风险没有显著关联,这一观点与国内老年人群TSH水平与冠心病相关性的研究结果一致[16-17]。甚至有研究表明,老年男性甲状腺功能状态与包括心血管事件在内的任何死亡风险都无关[18]。

除此之外,Zhang等[19]的大型队列研究以经皮冠状动脉介入治疗术后的主要心脑血管不良事件(major cardiovascular and cerebrovascular adverse events,MACCE)为观察终点,调整协变量后发现,与甲状腺功能正常组相比,不论是临床甲状腺功能减退组还是SCH组,其发生MACCE、心力衰竭的风险均升高。与该报道不同的是,Lee等[20]采用了更严格的标准将SCH划分为轻度SCH(TSH 4.5～6.9 mIU/L)和中度SCH(TSH≥7.0 mIU/L),与正常对照组相比,中度SCH组病人重复血运重建、非致命性心肌梗死及心血管死亡等发生率较正常对照组升高,而轻度组与正常对照组之间的心血管复合事件发生率无明显差异。孙宇等[21]采用了滕卫平教授团队基于大型横断面研究得出的我国适碘地区老年人年龄特异性TSH参考范围上限(8.56 mIU/L)诊断老年SCH,调整了其他危险因素后发现,年龄特异性诊断标准下的老年SCH仍然是急性冠脉综合征的独立危险因素。

由于样本选择及研究设计的异质性,不同的研究关于老年人SCH与心血管事件的关系得出了截然不同的结论。但可以肯定的是,血清TSH水平异常升高增加了冠心病风险。综上所述,探讨老年SCH与心血管疾病风险的关联性时,有必要对TSH异常升高的程度进行分层研究。

3 血清TSH水平升高增加心血管疾病风险的潜在机制

3.1 脂质代谢紊乱 业已证实,甲状腺功能减退症病人体内TH水平下降可引起血脂代谢紊乱,从而增加冠心病发病风险。根据SCH定义,这部分病人血清TH正常,仅TSH水平升高。多项研究表明,SCH是肥胖、高血脂、高血压、胰岛素抵抗等代谢综合征的独立危险因素[22-23]。除甲状腺组织外,肝细胞[24]、脂肪细胞[25]、血管内皮细胞[26]亦存在TSH受体,由此可见,TSH不仅仅调控甲状腺分泌TH,还可能通过甲状腺以外的机制参与肝细胞脂质代谢过程,从而在动脉粥样硬化进程中发挥作用。

一项纳入16项观察性研究探索SCH与血脂相关性的荟萃分析表明,SCH与血清TC、LDL-C及TG水平升高有相关性,而与HDL-C的关联证据较弱[27]。刘星君等[28]在3084例体检人群中进行甲状腺功能与血脂的相关性研究表明,SCH病人TSH水平与TC水平呈正相关,而TG、HDL-C未显示出与TSH的相关性。

已知前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)可降解肝细胞表面低密度脂蛋白胆固醇受体(LDLR),使肝细胞摄取LDL-C相应减少,导致高脂血症的风险增加。Gong等[29]在体外培养基中用TSH处理HepG2细胞(人肝癌细胞)发现,PCSK9 mRNA表达增强,由此推测SCH病人血清TC水平升高与异常TSH水平上调肝脏PCSK9表达进而加速LDLR降解有关。

3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A reductase,HMGCR)是肝脏合成胆固醇过程中的限速酶,Tian等[24]发现TSH刺激的肝细胞中HMGCR的mRNA与蛋白质表达水平增强,并从分子机制上证明了TSH直接作用于肝细胞TSH受体激活cAMP/PKA/CREB通路诱导HMGCR转录,从而参与脂质合成过程。

3.2 内皮功能障碍 血管内皮细胞通过分泌血栓素、前列腺素、一氧化氮等多种活性物质调节血管张力。内皮细胞功能障碍可定义为血管收缩与扩张物质、生长促进和抑制因子、促动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化因子以及促凝血和抗凝血因子之间的平衡部分或完全丧失,是动脉粥样硬化的早期阶段。血管舒张分为内皮依赖性舒张和非内皮依赖性舒张,内皮细胞在血流量的机械刺激下释放一氧化氮等血管舒张因子作用于血管平滑肌,引起的血管舒张为内皮依赖性舒张;硝酸甘油、硝普纳等药物直接释放一氧化氮入血发挥的扩血管作用为非内皮依赖性舒张。高分辨率超声探头测量肱动脉血管直径是反映冠脉血管内皮功能的无创性检测方法。一项纳入37例SCH病人和23例健康志愿者的小型研究表明,内皮依赖性和非依赖性血管反应在2组病人之间差异均有统计学意义(P<0.05)[30],说明SCH病人存在内皮细胞功能障碍,这一结论支持TSH水平与内皮功能障碍有关的假设。此外,脂质代谢紊乱、代谢异常综合征也不可避免地在血管内皮功能障碍发展过程中或多或少地起着促进作用。

3.3 全身低度炎症 前述研究中,SCH组IL-6、TNF-α、hs-CRP等炎性指标较对照组均升高[30],TSH水平异常导致的慢性低度炎症与内皮功能紊乱互为因果,共同参与了动脉粥样硬化过程。Yang等[31]进行的动物实验发现,TSH受体基因敲除小鼠发生动脉粥样硬化的速度明显减缓,紧接着在体外用TSH处理巨噬细胞,结果显示TNF-α和IL-6等炎症标志物水平显著升高,同时炎症缓解相关细胞因子水平显著下调,由此推断巨噬细胞活化是TSH致动脉粥样硬化的关键环节,并证明这一生理过程是TSH通过激活巨噬细胞IκB/NFκB和MAPKs途径来实现的。血管内皮细胞上TSH受体的表达提供了TSH直接促进血管炎症的基础。以上研究揭示了TSH可能是预防和治疗心血管疾病以及其他炎症性疾病的潜在目标。

3.4 凝血参数改变 凝血-纤维蛋白溶解平衡是十分复杂的系统,目前关于TH与凝血参数的研究结论是有争议的。Gao[32]认为,不同甲状腺功能减退阶段病人表现出不同的凝血异常,SCH病人具有明显的高凝状态,而明显甲状腺功能减退表现为出血倾向。在同一家医院进行的另一项研究根据SCH的严重程度进行分层分析,结果显示轻度SCH病人凝血参数较对照组无明显变化,重度SCH病人(TSH≥10mI U/L)血栓风险增加,予以左旋甲状腺素T4替代治疗6个月后,其纤维蛋白原(FIB)、凝血酶原激活物(t-PA)、凝血酶原激活物抑制物(PAI-1)等高凝指标较前明显好转[33]。国内学者也指出,在不考虑SCH严重程度时,SCH组凝血指标与正常对照组差异无统计学意义,对TSH水平进行分层研究发现,重度SCH病人血液高凝,但凝血指标的变化与TSH水平不存在相关性[34-35]。

平均血小板体积(mean platelet volume,MPV)是反映血小板功能和活性的指标之一,一定程度上反映了血液高凝状态。王旭东等[36]的研究显示,SCH合并冠心病组MPV与单纯冠心病组相比,差异有统计学意义,且MPV与TSH水平呈正相关(r=0.478)。目前尚未明确TSH参与凝血-纤溶系统的机制,未来需要以分子发病机制为导向的实验和分子研究来解释TSH水平与凝血指标的内在关联性。

4 老年SCH病人是否需要治疗?

TRUST试验[37]是目前最大规模探讨激素替代治疗在老年SCH病人中是否获益的多中心双盲随机安慰剂对照试验。该试验对平均年龄为74.4岁的737例SCH老年人进行1∶1随机化分组,主要观察结局为1年后甲状腺特异性生活质量评分(症状评分和疲劳评分),次要结局为心血管事件,结果发现左旋甲状腺素对老年SCH病人症状及包括心血管结局在内的严重不良事件无明显改善。

Gencer等[38]开展了一项TRUST试验的嵌套试验,即纳入瑞士研究中心185名TRUST试验参与者进行双盲随机对照试验,与前者不同的是,该试验观察指标为随访18.4个月后激素治疗组病人心功能变化,结果显示左旋甲状腺素治疗组老年SCH病人的心脏收缩及舒张功能与安慰剂组相比并没有差异。尽管TRUST试验及其嵌套试验均显示老年SCH病人不会在激素替代治疗中受益,但由于TSH>10 mIU/L的受试者数量较少,这一结论在重度SCH老年病人中的参考意义不大。

一项荟萃分析表明,TSH>10 mIU/L与冠心病事件及冠心病死亡率相关,且成人冠心病结局在SCH各年龄组中无显著差异[39]。姜飞飞[40]对16例TSH>10 mIU/L的老年冠心病合并SCH病人予以优甲乐治疗,结果13例病人的乏力、嗜睡等症状得到缓解,且治疗前后TH水平差异有统计学意义。由此可见,激素替代可能使部分TSH处于较高水平的老年病人受益。

然而,激素替代不足或过量是老年人群存在的普遍问题[41]。老年人TSH应保持在怎样的水平呢?一项受试者平均年龄≥60岁、以致命或非致命心血管疾病以及骨折为观察终点的研究表明,对于长期TH治疗的病人,TSH低于正常参考范围但不被抑制是最佳的水平[42]。另外有研究指出,老年人可能在略高于参考上限的TSH水平中受益,一定程度甲状腺活动水平的降低可能是长寿的标志[43-44]。当老年人血清TSH轻度升高,除非症状体征提示甲减,否则不鼓励TH替代治疗,尤其是合并冠心病病人,因为替代治疗导致机体代谢水平升高带来的氧气消耗增加可能会加重心肌缺血。基于年龄、性别等的TSH参考范围目前存在争议,在TSH水平异常升高的病人中进行个体化治疗十分必要[45]。

5 结论

由于TSH参考范围上限存在争议,目前关于老年SCH和冠心病患病率、冠脉严重程度及心血管结局的研究证据是相互矛盾的,老年SCH病人激素替代治疗的心血管获益证据也尚不确切,需要更多大型前瞻性研究进一步探索。

面对TSH水平异常的病人,尤其是合并冠心病的老年SCH病人,应个体化评估、针对性治疗,避免经验性恢复TSH正常水平带来的潜在心血管风险,最大程度降低老年冠心病病人长期不良事件发生风险。