联合PCSK9抑制剂对冠心病患者PCI术后有效性和安全性的meta分析*

王 凡,李庆勇,牛锁成,陈雪斌,汪凤兰,郭 凌,刘宇捷

(1.新乡医学院研究生院,河南新乡 453000;2.新乡医学院附属濮阳市人民医院,河南 457000)

根据《中国心血管健康与疾病报告2021》推算[1],我国冠心病患者例数达1 139万。经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)是临床上治疗冠心病的主要手段之一,旨在使血管再通,改善血流情况。但PCI并未解决心血管疾病的高危因素,术后仍有发生冠状动脉粥样硬化进展、支架内再狭窄的可能,因此术后仍须药物辅助治疗。他汀类药物可降低低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C),并有效稳定粥样硬化斑块,现已成为冠心病治疗的临床一线用药,但部分患者对他汀不耐受或治疗后血脂仍不达标[2]。PCI术后心血管事件复发风险相对较高,而他汀类药物降脂作用相对较缓慢,因此,更快速、有效地将LDL-C降至当前推荐值以下,将对行PCI患者的预后产生更多积极作用。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制剂已被证明可有效降低LDL-C水平,从而降低冠心病患者再发缺血性心血管事件的风险[3-5]。但早期应用PCSK9抑制剂对PCI术后的安全性和有效性影响仍不明确。因此,本研究对国内外多个研究进行meta分析,以探讨联合PCSK9抑制剂对患者PCI术后的安全性和有效性。

1 资料与方法

1.1 文献检索

根据文献纳排标准制定文献检索策略。检索中文数据库(中国知网、万方数据库),英文数据库(PubMed、Cochrane Library),检索时间为数据库建库至2023年1月。英文文献以“Percutaneous Coronary Intervention ”“Percutaneous Coronary Revascularization”“PCI”“evolocumab”“alirocumab”“PCSK9 Inhibitors”为检索词,采用主题词与自由词结合的方式检索;中文文献以“PCSK9抑制剂”“依洛尤单抗”“阿利西尤单抗”“前蛋白转化酶枯草溶菌抑制剂”“evolocumab”“alirocumab”“PCI”“经皮冠状动脉介入术”“血运重建”为检索词。

1.2 文献纳入、排除标准

纳入标准:(1)研究对象为冠心病患者,并接受PCI。(2)标准治疗组为冠心病常规用药基础上给予他汀类,联合或不联合安慰剂;PCSK9抑制剂组为标准治疗基础上加用依洛尤单抗或阿利西尤单抗。(3)评价指标包括血脂水平、炎性因子水平,以及心源性死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定心绞痛再入院、不良反应发生率,研究包括的评价指标≥1个。排除标准:(1)重复发表的文献;(2)非临床试验;(3)非中、英文文献;(4)未描述明确给药时间及疗程;(5)原始数据不完整或无法获得原文的文献;(6)随访时间≤1个月。

1.3 数据提取

数据提取工作由两位研究者分别独立进行,并进行交叉核对,如有分歧则进行讨论决定或交由第3位研究者确定。

1.4 质量评价

评价过程由两位研究者分别完成,并进行交叉核对。采用Cochrane评价手册中的质量评价标准对纳入文献的偏倚进行评价。

1.5 统计学处理

采用RevMan 5.4软件进行数据分析,P<0.01为差异有统计学意义。纳入研究间的异质性采用χ2检验,异质性的大小用I2表示,当P≥0.1或I2<50%,表明多个研究间异质性较小,选择固定效应模型进行分析;当P<0.1或I2≥50%,说明多个研究之间异质性较大,首先进行异质性分析,若未发现明显异质性,则采用随机效应模型分析。

2 结 果

2.1 文献基本特征及方法学质量评价结果

最终纳入符合要求的文献共8篇[6-13],包括患者17 896例,纳入的研究发表于2020-2022年。所纳入文献的主要检索过程见图1,基本情况及患者临床特征见表1。

图1 文献检索流程图

表1 纳入研究文献的基本特征

2.2 文献质量偏倚评价

根据Cochrane系统评价手册进行文献质量偏倚评价,在结局数据完整性、选择性报道方面,8篇文献均为低风险;在随机序列的产生是否合理方面,有2篇文献不确定,其余6篇文献均为低风险。在研究者和受试者施盲方面,3篇文献为低风险,其余5篇文献未明确表述。见图2。

图2 文献质量评价结果

2.3 meta分析结果

2.3.1心源性死亡

3项研究观察了心源性死亡发生率[7,10-11],各研究间无明显异质性(I2=0%,P=0.70),采用固定效应模型分析。结果显示,PCSK9抑制剂组与标准治疗组心源性死亡发生率比较,差异无统计学意义[比值比(OR)=1.13,95%置信区间(95%CI):0.88～1.44,P=0.33],见表2。

表2 5项指标的meta分析结果

2.3.2心肌梗死

4项研究观察了心肌梗死发生率[7-8,10-11],各研究间无明显异质性(I2=0%,P=0.96),采用固定效应模型分析。结果显示,PCSK9抑制剂组心肌梗死发生率较标准治疗组低,差异有统计学意义(OR=0.69,95%CI:0.60～0.80,P<0.01)。见表2。

2.3.3卒中发生率

3项研究观察了卒中发生率[8,10-11],各研究间无明显异质性(I2=0%,P=0.63),采用固定效应模型分析。结果显示,PCSK9抑制剂组卒中发生率较标准治疗组低,差异有统计学意义(OR=0.73,95%CI:0.57～0.94,P=0.01),见表2。

2.3.4因不稳定心绞痛再入院

3项研究观察了因不稳定心绞痛再入院发生率[7-8,11],各研究间无明显异质性(I2=0%,P=0.85),采用固定效应模型分析。结果显示,PCSK9抑制剂组因不稳定心绞痛再入院发生率较标准治疗组低,差异有统计学意义(OR=0.27,95%CI:0.10～0.75,P=0.01),见表2。

2.3.5不良反应发生率

4项研究观察了不良反应发生率[6-8,11],各研究间无明显异质性(I2=0%,P=0.98),采用固定效应模型分析。结果显示,PCSK9抑制剂组与标准治疗组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(OR=1.33,95%CI:0.70～2.53,P=0.39),见表2。

2.3.6治疗前后LDL-C水平变化

7项研究观察了治疗前后LDL-C水平变化[6-9,11-13],各个研究间异质性较大(I2=83%,P<0.05),采用随机效应模型分析。PCSK9抑制剂组治疗后LDL-C水平较标准治疗组低,差异有统计学意义[均数差(MD)=-0.96,95%CI:-1.07～-0.86,P<0.05],见表3。进一步行亚组分析:按PCSK9抑制剂种类进行亚组分析,依洛尤单抗亚组(MD=-0.87,95%CI:-1.06～-0.67,P<0.01)及阿利西尤单抗亚组(MD=-1.05,95%CI:-1.80～-0.31,P<0.05)治疗后LDL-C水平均较标准治疗组低。按疗程进行亚组分析:治疗3个月以上亚组(MD=-1.06,95%CI:-1.58～-0.53,P<0.01)及治疗3个月及以下亚组(MD=-0.85,95%CI:-1.06～-0.64,P<0.05)治疗后LDL-C水平较标准治疗组低。

表3 治疗前后4项指标的meta分析结果

2.3.7治疗前后甘油三酯(triglyceride,TG)水平变化

6项研究观察了治疗前后TG的变化[6-9,11,13],各个研究无明显异质性(I2=17%,P=0.30),采用固定效应模型分析。PCSK9抑制剂组治疗后TG水平较标准治疗组低,差异有统计学意义(MD=-0.23,95%CI:-0.35～-0.10,P<0.01)。见表3。进一步按疗程进行亚组分析:治疗3个月以上亚组治疗后TG水平较标准治疗组低,差异有统计学意义(MD=-0.33,95%CI:-0.49～-0.17,P<0.01);治疗3个月及以下亚组与标准治疗组比较差异无统计学意义(MD=-0.08,95%CI:-0.27～0.11,P=0.40)。

2.3.8治疗前后白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)水平变化

3项研究观察了治疗前后IL-6水平变化[6-7,9],各个研究无明显异质性(I2=22%,P=0.28),采用固定效应模型分析。PCSK9抑制剂组治疗后IL-6水平较标准治疗组低,差异有统计学意义[标准化均数差(SMD)=-0.63,95%CI:-0.86～-0.40,P<0.01],见表3。

2.3.9治疗前后超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)水平变化

3项研究观察了治疗前后hs-CRP水平变化[6-7,9],各个研究无明显异质性(I2=0%,P=0.49),采用固定效应模型分析。PCSK9抑制剂组治疗后hs-CRP水平较标准治疗组低,差异有统计学意义(SMD=-0.98,95%CI:-1.22～-0.74,P<0.05),见表3。

2.3.10敏感性分析

对各项指标的meta分析结果进行敏感性分析,逐一剔除各个研究并将剩余结果进行合并,合并结果的方向并无改变,故认为结果较稳健。

3 讨 论

本研究纳入8项研究,共17 896例冠心病患者。结果显示,冠心病患者PCI术后联合PCSK9抑制剂治疗与否不影响其心源性死亡、不良反应发生率,但可降低心肌梗死、因不稳定心绞痛再入院、卒中发生率,并降低LDL-C、TG、IL-6及hs-CRP水平,临床效果明显优于他汀类药物。

脂质代谢障碍,尤其是LDL-C代谢障碍,为动脉粥样硬化发病中的重要环节。研究已证实,低密度脂蛋白及其他富含胆固醇的载脂蛋白在血管壁上的积聚与动脉粥样硬化密切相关[14]。PCSK9是一种前蛋白转化酶,它能够诱导肝脏低密度脂蛋白受体进入溶酶体进行降解,从而使循环中的低密度脂蛋白水平升高,促进动脉粥样硬化的发生和发展,因此,PCSK成为了降脂药物研究的新靶点[15-16]。

通过抑制PCSK9水平,PCSK9抑制剂可实现降低血脂的作用。研究表明,PCSK9抑制剂能够明显减小斑块体积,改善动脉粥样硬化,并降低心血管不良事件的发生率[17]。美国心脏病协会发布的血脂管理指南中指出,仅当最大耐受量的他汀类药物和依折麦布治疗后LDL-C≥70 mg/dL(≥1.8 mmol/L)时,才建议联合PCSK9抑制剂以达到降脂目的[18]。一项涉及308例急性冠状动脉综合征患者的随机双盲安慰剂对照试验显示[19],入院早期即应用PCSK9抑制剂的患者,临床获益更大。本研究结果显示,患者应用PCSK9抑制剂,可降低PCI术后心肌梗死、因不稳定心绞痛再入院发生率,却并不增加心源性死亡、不良反应发生率,提示行PCI的冠心病患者在入院早期接受PCSK9抑制剂治疗,具有良好的安全性和耐受性。研究发现,联合PCSK9抑制剂能够明显改善冠心病患者的预后,对冠状动脉粥样硬化斑块的消退也具有明显疗效[20-21]。

除脂质代谢以外,炎症也是动脉粥样硬化发生、发展的重要危险因素之一,它与未来不良心血管事件的发生密切相关[22-23]。IL-6作为机体重要的促炎因子,能够有效反映机体炎症反应的强度。本研究结果显示,依洛尤单抗可有效降低IL-6水平,这一结论与既往研究结果相一致[24-25]。研究显示,PCSK9作为炎症细胞因子参与动脉粥样硬化的过程,其在动脉粥样硬化进展中所起的作用不仅仅是降解低密度脂蛋白受体,还能通过多个信号通路启动和催化全身炎症反应,增加内皮细胞的活化,导致内皮功能障碍和血管内膜增生。因此,PCSK9抑制剂可能是通过抑制促炎过程、抗氧化应激等机制发挥抗炎作用[26-29]。

本研究纳入近3年最新前瞻性随机对照试验,将联合PCSK9抑制剂对冠心病患者PCI术后的影响进行分析。REMO等[10]的研究治疗周期及纳入病例数远大于其他6项研究,这可能导致结果出现异质性。此外,患者行PCI手术的时机、冠状动脉病变的复杂程度可能存在差异。以上因素都可能会对心血管事件、不良反应的发生、治疗的强度和持续时间产生影响,存在导致偏倚发生的潜在风险。

综上所述,联合PCSK9抑制剂可降低患者PCI术后的心肌梗死、卒中、因不稳定心绞痛再入院发生率,且可以降低LDL-C、TG、IL-6及hs-CRP水平,但对心源性死亡、不良反应发生率无明显影响。本研究可为冠心病患者选择PCSK9抑制剂提供参考,但仍需更大规模、更高质量的研究加以验证。