光学相干断层成像指导准分子激光联合药物涂层球囊治疗复发性支架内再狭窄的初步研究

王宁远 冯欢欢 王威 赖图雅 辛倩 郭军 陈韬 汪奇 高磊

经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）在进入药物洗脱支架时代后，支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）是最常见的并发症之一，其发生率高达5%～10%，可导致心绞痛、心肌梗死等不良事件的发生［1-2］。针对ISR的治疗仍存在复发性支架内再狭窄（recurrent in-stent restenosis，R-ISR）的风险［2-3］，其发生率最高可达20%［4］。目前针对R-ISR的治疗缺乏明确的指南或共识，是临床面临的重要难题［5］。指南推荐对ISR患者行腔内影像学检查明确再狭窄机制、优化治疗方案［6］，考虑R-ISR的机制更为特殊，故在其治疗中应用腔内影像学指导显得更为必要。临床上有报道采用准分子激光冠状动脉斑块消蚀术（excimer laser coronary atherectomy， ELCA）或者药物涂层球囊（drug-coated balloon， DCB）治疗ISR［7-8］，但少有光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）指导下联合应用上述两种手段治疗R-ISR的研究。本研究旨在观察OCT指导下ELCA联合DCB治疗R-ISR的有效性和安全性。

1 对象和方法

1.1 研究对象

收集2021年9月至2022年9月在中国人民解放军总医院第六医学中心心血管病医学部应用OCT指导ELCA联合DCB治疗的R-ISR患者9例。ISR定义： PCI术后冠状动脉造影随访发现支架内或支架边缘5 mm内血管直径狭窄≥参考血管直径的50%。R-ISR定义：支架置入术后再次或多次发生ISR，即同一支架位置发生ISR次数≥2次。

1.2 介入相关用药情况

所有患者术前均给予负荷剂量双联抗血小板药物：阿司匹林300 mg联合替格瑞洛180 mg负荷量口服，之后阿司匹林100 mg、每日1次，替格瑞洛90 mg、每日2次；或阿司匹林300 mg联合氯吡格雷600 mg负荷量口服，之后阿司匹林100 mg、每日1次，氯吡格雷75 mg、每日1次。术中选择普通肝素抗凝，70～100 U/kg静脉注射，之后每间隔1 h追加普通肝素1 000 U。

1.3 OCT检查及图像分析

工作导丝通过病变后，由1名有经验的术者应用成像导管（DragonflyTMDUO，雅培）和OPTIS MOBILE SYSTEM成像系统，在进行ELCA操作前和ELCA联合DCB治疗后，分别对靶病变进行OCT检查；若OCT成像导管不能通过病变，则选择顺应性球囊对病变进行适当扩张。成像导管需送至支架以远5 mm处，设定为自动回撤，回撤速度为20 mm/s，扫描频率为100帧/s，扫描期间冠状动脉内推注对比剂以排除血液干扰。得到的图像交由2名经验丰富的技术人员进行定量和定性分析。

定量分析指标包括远端参考管腔面积、近端参考管腔面积、术前最小管腔面积、术前最小管腔直径、最小支架面积、支架膨胀率、术前新生内膜面积、术前新生内膜负荷、治疗后最小管腔直径、治疗后最小管腔面积、治疗后新生内膜面积、治疗后新生内膜负荷。新生内膜面积为最小管腔面积测量横断面处支架面积和管腔面积的差值；新生内膜负荷为最小管腔面积测量横断面处新生内膜面积和支架面积的比值；支架膨胀率定义为最小支架面积和平均参考管腔面积的比值；平均参考管腔面积为近端和远端参考管腔面积的平均值。

定性分析包括钙化斑块、新生内膜类型（均质性、异质性、分层性）、支架贴壁不良、支架膨胀不全。支架贴壁不良定义为支架金属梁距离内膜距离＞200 μm，支架膨胀不全定义为支架膨胀系数＜80%。

1.4 ELCA操作方法

选择CVX-300 Spectranetics（飞利浦）准分子激光发射器及激光消蚀导管对病变行激光消蚀治疗。激光消蚀导管型号有0.9 mm、1.4 mm、1.7 mm、2.0 mm 4种规格；初始消蚀能量为40 mj/mm2、频率为30 f/s，若激光导管不能通过或消蚀结果不满意，可逐渐提升消蚀能量及频率，最大不超过为80 mj/mm2、80 f/s。由术者根据冠状动脉造影及OCT结果选择合适的消蚀导管型号，以消蚀导管通过病变无阻力、造影显示残余狭窄＜50%作为消蚀终点。操作过程中缓慢推进激光消蚀导管（0.5～1 mm/s）。

1.5 DCB操作流程

在完成ELCA预处理后，由术者自行决定是否选择非顺应性球囊、棘突球囊、乳突球囊对病变进行再次预处理。需同时满足以下条件方可选择药物球囊治疗：（1）血管没有夹层或仅有A、B型夹层（NHLBI分型）；（2）残余狭窄≤20%；（3）前向血流达到心肌梗死溶栓治疗试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分级Ⅲ级［9］。使用的药物球囊为紫杉醇药物涂层球囊（SeQuent Please，德国贝朗医疗有限公司）。需根据以下原则选择药物球囊的尺寸：药物球囊直径/血管直径的比值为（0.8～1.0）∶1；药物球囊长度应完全覆盖预处理病变并超过边缘各2～3 mm。当药物球囊成功输送至病变处时应扩张至命名压力后并维持30～60 s，释放完成后复查造影评估，若出现C型及以上夹层需补救性置入药物支架。

1.6 观察终点

手术成功定义：治疗后残余狭窄≤20%，前向血流达到TIMI血流分级Ⅲ级，无严重并发症（包括冠状动脉穿孔、严重夹层、冠状动脉慢血流或无复流等）发生。严重夹层定义为NHLBI分型C型及以上夹层，冠状动脉慢血流定义为TIMI血流分级Ⅰ级或Ⅱ级，冠状动脉无复流定义为TIMI血流分级0级。术后6个月对患者进行门诊或电话随访，观察有无主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE；包括复发性心绞痛、非致死性心肌梗死、靶血管血运重建、全因死亡）发生。

1.7 统计学分析

所有统计数据采用SPSS 25.0软件进行分析。连续变量进行Kolmogorov-Smirnov正态性检验，符合正态分布的连续变量以均数±标准差表示，非正态分布连续变量以［M（Q1，Q3）］表示。组间比较采用配对样本t检验。分类变量采用［例（比）］表示。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 9例患者临床和手术资料（表1～2、图1）

图1 典型病例治疗过程 A1～A3.造影显示LAD 支架内再狭窄，OCT 显示支架内弥漫性增生，为均质性纤维斑块，最小管腔面积1.94 mm2；B1～B3.ELCA 联合DCB 治疗后，OCT 显示最小管腔面积5.66 mm2，造影未见明显夹层、前向血流TIMI 血流分级Ⅲ级Figure 1 Treament of a typical case

表1 9 例患者基本临床资料Table 1 Clinical data

表2 9 例患者术中参数［例（比）］Table 2 Procedure data［cases（ratio）］

纳入9 例患者共9 处靶病变，平均年龄（64.6±12.8）岁，其中男8例（8/9）；高血压病5例（5/9）、糖尿病6例（6/9）、高脂血症6例（6/9）、既往脑卒中1例（1/9）和陈旧性心肌梗死1例（1/9）。9例患者中7例（7/9）经桡动脉路径、2例（2/9）经股动脉路径完成手术，2例（2/9）为慢性完全闭塞病变，3例（3/9）为分叉病变。所有患者均选用1.4 mm激光消蚀导管，均成功完成手术。术后未发生冠状动脉穿孔、严重夹层、冠状动脉慢血流或无复流等。随访6个月未发生MACE。

2.2 9例患者OCT测量数据（表3）

表3 9 例患者手术前后OCT 比较Table 3 The OCT data

1例（1/9）存在支架膨胀不全，9例（9/9）均合并新生内膜增殖，其中6例（6/9）表现为均质性，1例（1/9）为分层性，2例（2/9）为异质性，未发现钙化斑块或支架贴壁不良。术后新生内膜面积［（1.58±0.67）mm2比（3.00±1.07）mm2，P=0.002］、新生内膜负荷［（25.10±8.60）%比（58.50±19.00）%，P＜0.001］均显著低于术前，差异均有统计学意义。术后最小管腔直径［（2.13±0.23）mm比（1.36±0.29）mm，P＜0.001］、最小管腔面积［（4.70±0.98）mm2比（2.08±0.93）mm2，P＜0.001］均显著高于术前，差异均有统计学意义。

3 讨论

这是目前国内较早应用OCT指导ELCA联合DCB治疗R-ISR的较大样本临床研究。本研究初步证实OCT在探明R-ISR发生机制、指导后续精准治疗上有着重要意义，同时提示ELCA联合DCB是治疗R-ISR的有效措施，可以有效避免不必要的再次置入支架，尽可能多地减少支架层数等。

本研究通过OCT检查发现R-ISR的主要机制为新生内膜过度增殖，其中以均质性新生内膜增殖为主，这和既往的研究结论相一致。国内有研究通过比较R-ISR和非R-ISR病变处的OCT特征发现，R-ISR组的均质性新生内膜比例较高（43.8%比19.4%，P=0.017）［10］，提示R-ISR的发生和纤维增生存在密切关系。

不同于有着成熟治疗策略的I S R，临床对于R-ISR的治疗缺乏明确的指导意见。R-ISR虽属于ISR范畴，但其拥有独特的腔内影像学表现［10-11］，这提示适用于ISR的治疗流程和策略未必同样适用于R-ISR。本研究中采用ELCA联合DCB的策略治疗R-ISR，所有入组患者均获得即刻手术成功、随访1个月未发生MACE，初步提示ELCA联合DCB治疗R-ISR是安全有效的。ELCA作为一种新型治疗手段已被用于ISR的治疗［8，12-15］，其安全性也得到了证实［16］。新一代准分子激光是一种波长为308 nm的紫外冷激光，以疝气和氯化疝为媒介，以脉冲方式发射（有充分的时间可以冷却）。ELCA主要通过以下3种机制发挥其治疗作用：光化学作用、光热作用、光机械作用。消蚀过程中引起细胞碳键断裂、分子结构破坏，导致细胞破裂、血管内动脉粥样硬化斑块破坏，达到斑块修饰的作用。消蚀过程中产生的气体、水以及直径＜25 μm的碎片，可以被网状内皮细胞吞噬，避免了无复流的发生［17］。DCB通过向冠状动脉血管壁局部释放抗增殖药物，达到抑制血管内膜增生的效果［18］。两者联合应用，在完成斑块减容的同时抑制新生内膜增生，继而起到治疗R-ISR的目的。本研究中所有患者术后新生内膜面积和新生内膜负荷较术前均明显降低，同时术后即刻血管最小管腔直径和最小管腔面积较术前也显著增加，证实了该种策略的斑块减容效果。日本一项多中心回顾性研究纳入了204例患者（208处ISR病变），研究结果表明对于ISR患者在DCB治疗前联合ELCA可以获得更大的即刻管腔直径［（1.51±0.47）mm比（1.29±0.52）mm，P=0.012］，这种获益对于以均质性增生为主要表现的病变尤为明显［19］。再次表明对于R-ISR患者，ELCA联合DCB是一种临床上可行的治疗策略。

本研究的局限性在于：（1）少量样本的报道，没有对照，未来需要设计大样本、前瞻性、对照研究进一步证实ELCA联合DCB治疗R-ISR的疗效与安全性；（2）ELCA联合DCB对不同类型新生内膜增殖、支架内新生钙化斑块、支架膨胀不全等机制引起的R-ISR是否同样安全有效有待进一步证实；（3）需延长随访时间，进一步观察长期有效性和安全性。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突