入射角度对哮喘药物颗粒局部沉积率的影响*

冯森,严思鑫,崔彪,张治国

(河海大学 机电工程学院,常州 213002)

0 引言

哮喘属于慢性气道的炎症性疾病,临床上以气道高反应性、可逆性气流受限以及气道重构为主要特征,发作时会导致喘息、气急、胸闷、咳嗽和呼吸困难,严重时,甚至会导致死亡。据统计,哮喘已成为我国第三大致死疾病[1-3]。目前我国是哮喘死亡率最高的国家之一,且随人口老龄化加剧和空气污染等问题,哮喘的患病率仍在不断增加[4-7]。

哮喘无法被治愈,只能通过药物进行缓解[8]。吸入给药由于可直接作用于呼吸道,具备起效快、所需剂量少、便于携带和全身性不良反应少等优点[9],已成为公认的治疗肺部疾病最安全有效的方法[10-11]。然而,吸入疗法在临床应用中仍存在一系列问题,包括:药物进入呼吸道过程中,因在口腔、咽部和喉部等多个部位发生沉积,导致真正进入病理部位的药物极少[12];同时,因哮喘患者存在个体差异性,哮喘药物需递送的部位也不尽相同[13]。为此,本研究采用计算流体动力学(computational fluid dynamics,CFD)的方法,通过分析哮喘药物颗粒的入射角度对局部沉积率的影响,以探究通过改变哮喘药物颗粒的入射角度来调整靶向给药的可能性。

关于哮喘药物颗粒在体传输的计算机数值模拟,国内外的相关研究已取得了一定进展。Kaveh等[14]建立了完整的呼吸道数值模型,支气管精细至第四代分支,计算采用低雷诺数k-ω模型,探究在30、60、90和120 L/min不同吸入流速下,气溶胶颗粒的局部沉积情况。结果发现,随着吸气流量的增加,药物颗粒在呼吸道内的沉积增多,此外,支气管右支的颗粒沉积大于左支,其原因为左肺的支气管气道比右肺的气道窄且长,气流在左、右气道间分布不均匀。Rahman等[15]通过CFD方法模拟支气管中的颗粒沉积。结果发现,不同大小的颗粒沉积在不同级数的支气管中,随着直径减小,颗粒可到达更深的气道。虽然已有大量相关研究,但关于不同入射角度对哮喘药物局部沉积率的影响尚不明确。因此,本研究建立包括口腔、咽腔、喉腔、主气管以及G1-G5支气管的近生理呼吸道模型,以模拟吸入过程中哮喘药物颗粒在人体呼吸道的沉积过程,探究不同入射角度对药物颗粒局部沉积率的影响。

1 材料与方法

1.1 模型和材料

本研究首先基于CT数据(江苏省镇江市第四人民医院提供、26岁男性受试者、扫描层厚0.625 mm),通过Mimics Medical 21.0软件提取人体呼吸道的解剖结构数据,随后结合Geomagic Design X 2019重建人体呼吸道的三维数值模型(图1),包括口腔、咽腔、喉腔、主气管及部分支气管结构(G1-G5)。

图1 人体呼吸道三维数值模型

1.2 假设与边界条件

基本假设:

(1)假设空气为不可压缩粘性牛顿流体,初始压力P0=101.325 kPa,密度ρ=1.139 kg/m3,运动粘度μ=2.002 kg/(m·s);

(2)药物颗粒在运动中不会发生破碎和分裂;

(3)单个药物颗粒在呼吸道中的状态,只考虑其受重力(G)、Stokes阻力(Fst)、Saffman升力(Fsa)、虚拟质量力(Fv)和压力梯度力(Fp),其在呼吸道中运动时,不受热泳力影响[16];

(4)呼吸道壁面设置为无滑移刚性壁面,由于呼吸道壁面覆盖了黏液,所以当药物颗粒与壁面发生碰撞时,则判定其被“捕获”,即发生沉积。

本研究只考虑给药的吸气过程,口部为气流和颗粒的入口,入口边界条件采用质量流量入口,通过编写用户自定义函数,控制吸气流量与吸入时间间的关系,见图2[17]。各支气管末端均为气流出口,采用零压力出口边界条件[18-19]。当药物颗粒随气流从支气管末端排出时,则判定颗粒进入肺部。

图2 吸气流量与吸入时间的变化曲线图

1.3 求解

首先对重建的人体呼吸道三维数值模型进行网格划分,经网格无关性验证,选取网格数为2 848 267,节点数为520 016的模型;然后,将网格文件导入Fluent软件进行计算流体动力学分析,力学模型选取剪切应力传输模型(shear stress transfer, SST)k-ω湍流模型[20]。

哮喘药物选取硫酸沙丁胺醇吸入剂,相关物理参数见表1,药物颗粒的入射角度示意图,见图3,入射角度从0°至60°,每间隔5°选取一次。

表1 硫酸沙丁胺醇相关物理参数及取值

图3 药物颗粒入射角度示意图

因呼吸道中存在多处截面面积突变情况,流场在某些截面上会达到较高的雷诺数,所以流动结构不仅存在层流,也存在湍流,而SST k-ω模型能够再现层流、过渡流和完全湍流的行为,因此,本研究运用该模型进行数值模拟,输运方程如下[21]:

连续性方程:

(1)

动量方程:

(2)

k方程:

(3)

ω方程:

(4)

其中,v和x分别表示速度分量和空间坐标;t、ρ、P、u、uT、τij、k和ω分别代表时间、密度、压强、分子运动粘度、湍流粘度、雷诺应力张量、湍动能和比耗散率;α、β、β*、σk和σω为湍流常量;下标i、j表示不同方向的坐标和速度分量[22]。

2 结果

2.1 呼吸道内流场分析

呼吸道内流场主要受吸气流量影响,本研究探究吸气流量为30 L/min时的呼吸道内流场情况[23]。由图4可知,当吸气流量为30 L/min时,流场的最大速度为10.64 m/s,对于上呼吸道,可见在软腭及喉部速度较高,因为此处气道较为狭窄,气流流经时加速产生喉射流[24],而主气道左侧壁面速度低于右侧壁面,是因为气流流经时产生了二次流现象[25];对于下呼吸道,流场速度较为平稳,可观测到左侧支气管内流速高于右侧支气管。

图4 人体呼吸道速度流线图

2.2 人体呼吸道内哮喘药物颗粒的传输

研究哮喘药物颗粒在人体呼吸道内的传输模式[26]将有助于探究颗粒在人体呼吸道内的输送规律,以实现减少药物颗粒在非病理部位的沉积。图5是吸气流量为30 L/min时的颗粒传输图,颗粒在0.2 s时从口部入射直到0.38 s,以下为颗粒在0.25、0.3、0.35、0.4、0.5和0.6 s时的速度和位置信息。颗粒从口部入射时,初始速度较低[27],随着时间的延长,由于颗粒更多的受到重力影响,颗粒速度逐渐增大;当颗粒到达咽部和喉部交界处时,部分颗粒速度将陡然降低,同时还可观测到靠近主气管上端壁面的颗粒速度也较低;当颗粒到达下呼吸道时,可见颗粒多聚集在支气管分叉处的下侧。

图5 不同时刻下颗粒在呼吸道内的传输

2.3 入射角度对哮喘药物颗粒局部沉积率的影响

为探究不同入射角度下,哮喘药物颗粒局部沉积率的变化规律,需定量分析药物颗粒在不同部位的沉积。对人体呼吸道不同部位进行划分,见图6。

图6 呼吸道模型区域划分

由此引入沉积率(deposition fraction,DF)[28],分别计算口腔、咽腔、喉腔、G0-G5级支气管及肺部区域的沉积,见式(5):

(5)

图7为呼吸道内各部位沉积率随药物颗粒入射角度的变化规律。通过Origin 2019b进行非线性曲线拟合后可以发现,哮喘药物颗粒较多地沉积在口腔及肺部,而在咽腔、喉腔及G0-G5支气管的沉积较少。入射角度对药物颗粒的沉积率影响较为明显,随入射角度的增大,颗粒在口腔的沉积率呈先降低后升高趋势;在咽腔、喉腔、支气管以及肺部的沉积率则呈先升高后降低趋势。当入射角度为0°时,药物颗粒在口腔的沉积率为54.59%,在肺部的沉积率为35.91%,在咽腔、喉腔及G0-G5支气管的沉积率分别为1.43%、4.53%和3.54%;当入射角度为30°时,药物颗粒在口腔的沉积率达到最低值35.04%,在口腔和肺部的颗粒沉积率随入射角度的增大,变化幅度较大,分别下降19.45%和升高9.78%,而在咽腔、喉腔以及G0-G5支气管处颗粒沉积率的增幅较小,分别为3.79%、3.88%以及2.16%。

图7 呼吸道内各部位沉积率随药物颗粒入射角度的变化规律

3 讨论

本研究采用计算流体动力学的方法对吸入式哮喘药物的入射角度展开了数值分析,探寻其与哮喘药物颗粒局部沉积率间的相关性。结果发现,颗粒的入射角度可影响药物颗粒在口腔及其在肺部的沉积率,且随入射角度的增大,在口腔下侧的沉积率减少,而上侧的增加;当入射角度为30°时,药物颗粒在口腔处的沉积最低,在肺部的沉积最高。

4 结论

本研究通过计算流体动力学方法研究哮喘药物颗粒在人体呼吸道内的沉积规律,并定量化分析了入射角度对哮喘药物颗粒局部沉积率的影响,确定最优入射角度。本研究结果可为下气道靶向给药策略提供重要的理论依据。