加味补中益气汤联合DOX化疗方案治疗胃癌疗效研究

赵 江,唐晓龙,朱惠军

(苏州市中西医结合医院,江苏 苏州215101)

目前,铂类药物化疗为晚期胃癌患者化疗的主要方案之一,可在一定程度上拮抗癌细胞生长,延缓病情进展。大量研究表明,化疗可给患者造成明显不适,且化疗受患者自身免疫功能、对于化疗药物敏感度、机体应激反应等诸多因素影响,即化疗具有较大个体差异[1-2]。中医并无“胃癌”“化疗”名称,多数学者认为患者在术后或化疗后正气受损,体质较弱,加之化疗为外毒攻入,致使气血生化失源、升降失调、正不御邪,故制定治则时应注重气血运行,兼顾扶正祛邪[3]。补中益气汤是“金元四大家”李杲的代表方,具有补中益气、升阳举陷功效,主治脾虚气陷诸症。研究表明,应用于肿瘤化疗中能够减轻不良反应,拮抗炎症反应,增强免疫功能,辅助提高化疗效果[4-5]。胃癌患者对于化疗的反应及化疗后病情进展是十分复杂的变化过程。现代医学研究认为,化疗效果与多种原癌基因、抑癌基因相关[6]。miR-21、miR135a在胃癌、肝癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤中均异常表达[7-8]。基于此,本研究选取苏州市中西医结合医院接受化疗的胃癌患者66例进行研究,探讨加味补中益气汤对其治疗效果及对血清miR-21、miR-135a表达的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月至2022年6月在本院接受化疗的胃癌患者66例。根据是否采用中药治疗分为两组,化疗组、联合组各33例。化疗组:女11例,男12例;年龄为47～74岁,平均(65.75±5.86)岁;胃癌病程5～7个月,平均(6.13±1.52)个月;病理分型中腺鳞癌8例,腺癌18例,黏液腺癌6例,其他1例;TNM分期中Ⅲa期10例,Ⅲb期19例,Ⅳ期4例。联合组:女10例,男13例;年龄为45～76岁,平均(65.68±5.92)岁;胃癌病程4～10个月,平均(6.16±1.54)个月;病理分型中腺鳞癌9例,腺癌16例,黏液腺癌7例,其他1例;TNM分期中Ⅲa期11例,Ⅲb期17例,Ⅳ期5例。本研究符合《赫尔辛基宣言》原则中相关伦理要求,两组一般资料经统计学分析具有可比性(P>0.05)。西医诊断参考《胃癌诊疗规范》[9],可见上腹饱胀或隐痛感饭后加重、食欲减退、体重减轻、恶心呕吐等,可触及肿块,胃镜及医学影像学可见肿瘤病灶,内镜下取材病理化验确诊,且肿瘤穿透浆膜下层或侵犯浆膜或侵犯邻近组织;可见至少7个淋巴结转移。临床分期依据《国际抗癌联盟及美国肿瘤联合会胃癌TNM分期系统(第8版)》[10]。参考《中药新药临床研究指导原则》[11]诊断气血亏虚证,主症可见胃脘疼痛、心下痞硬、乏力倦怠、恶心呕吐、食欲不振;次症可见肢体隐痛麻木、心悸、纳呆,舌质淡苔薄白,脉细。病例纳入标准:满足上述胃癌诊断标准,为Ⅲ-Ⅳ期,经影像学、内镜及病理确诊;入组前3个月内无手术史;卡氏功能状态评分>60分;无化疗禁忌证;在本院接受DOX方案化疗;病例资料完整。排除标准:合并免疫功能不全、重要脏器功能不全;合并其他恶性肿瘤;未完成1个化疗周期;合并消化道活动性出血、重症幽门梗阻;存在沟通障碍、认知障碍、精神系统疾病;对于研究涉及药物过敏。

1.2 治疗方法

1.2.1 化疗组:采用常规DOX化疗方案。给予多西他赛(国药准字H20093092)40 mg/m2,1 h内静脉滴注,1次/周,连续治疗6周后停药2周。奥沙利铂(国药准字H20094158) 130 mg/m2,5 h内静脉滴注,1次/3周。卡培他滨(国药准字H20143044)1250 mg/m2,口服,2次/d,连续服用2周后停药1周,连续治疗8周。上述全部治疗为1个化疗周期。

1.2.2 联合组;在上述常规铂类药物化疗的同时给予加味补中益气汤治疗。方剂组成:生黄芪30 g,云苓18 g,白花蛇舌草、党参各15 g,炒白术12 g,柴胡、当归、枳壳、炙甘草各10 g,升麻6 g。恶心、呕吐、难以进食者加代赭石24 g,旋覆花10 g;食后饱胀、食谷难化加半夏曲、焦山楂各10 g;大便干结难下且量少加鸡内金15 g,火麻仁10 g;口吐黏涎、舌苔黄且腻加竹茹10 g,半夏6 g;口燥咽干、舌红少苔加麦冬15 g,沙参12 g。每日1剂,以水煎法煎制2遍合为一剂,得汤剂400 ml,分早晚各温服200 ml,从化疗第1天开始服用共服用8周。

1.3 观察指标 中医证候积分比较:化疗后指化疗1个周期(8周)完成后2周,依据《中药新药临床研究指导原则》[11]评定积分,包括胃脘疼痛、心下痞硬、乏力倦怠、恶心呕吐、食欲不振;无为0分、轻度2分、中度4分、重度6分。血清肿瘤标志物:全部患者于化疗前、后分别行空腹外周静脉采血,血样量5 ml,常规静置后使用离心机,转速设置为3000 r/min,离心半径为12.5 cm,处理10 min,取得血清待检,采用免疫酶联吸附法检测癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA)、糖类抗原(Carbohydrate antigen,CA)19-9、CA125、CA72-4水平。免疫细胞:化疗前、后使用流式细胞计数仪检测两组免疫细胞,包括T细胞亚群(CD3+、CD4+/CD8+)、NK细胞亚群(CD16+、CD57+)。血清miR-21、miR-135a表达:按上述血清肿瘤标志物检测方法取得血清后,检测miR-21、miR-135a水平以实时荧光定量PCR检测。化疗不良反应:化疗1个周期完成后统计治疗期间两组不良反应发生情况。

1.4 疗效标准 化疗1个周期完成后2周,依据实体瘤RECIST标准评估[12]。具体标准:复查影像学,见靶病灶完全消失且持续4周以上则为完全缓解;以病灶缩小幅度≥50%且维持4周以上为部分缓解;以病灶缩小幅度<50%或增大但增加幅度<25%,且无新发病灶为稳定;以靶病灶增大幅度≥25%和(或)检出新发肿瘤为进展。总有效率=完全缓解率+部分缓解率+稳定率。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 见表1。联合组总有效率69.70%高于对照组42.42%(P<0.05)。

表1 两组临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者化疗前后中医证候积分比较 见表2。化疗前,两组各项中医证候积分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。化疗后,两组各项中医证候积分均低于化疗前,且联合组胃脘疼痛、心下痞硬、乏力倦怠、恶心呕吐、食欲不振的积分均低于化疗组(P<0.05)。

表2 两组患者化疗前后中医证候积分比较(分)

2.3 两组患者化疗前后血清肿瘤标志物比较 见表3。化疗前,两组患者各项血清肿瘤标志物比较,差异无统计学意义(P>0.05)。化疗后,两组均低于化疗前,且联合组患者血清CEA、CA19-9、CA125、CA72-4均低于化疗组,差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组患者化疗前后血清肿瘤标志物比较

2.4 两组患者化疗前后免疫细胞比较 见表4。化疗前,两组患者T淋巴细胞亚群、NK细胞亚群比较,差异无统计学意义(P>0.05)。化疗后,联合组均高于化疗前,且联合组T淋巴亚群、NK细胞亚群均高于化疗组(P<0.05)。

表4 两组患者化疗前后免疫细胞比较

2.5 两组患者化疗前后血清miR-21、miR-135a表达比较 见表5。化疗前,两组患者血清miR-21、miR-135a比较,差异无统计学意义(P>0.05)。化疗后,两组患者血清miR-21均低于化疗前,miR-135a高于化疗前,且联合组miR-21低于化疗组、miR-135a高于化疗组,差异有统计学意义(P<0.05)。

表5 两组患者化疗前后血清miR-21、miR-135a比较

2.6 两组化疗不良反应比较 联合组患者化疗不良反应总发生率9.09%低于对照组30.30%,差异有统计学意义(P<0.05),见表6。

表6 两组化疗不良反应比较[例(%)]

3 讨 论

目前,关于胃癌的形成与进展机制尚未能完全清晰,多认为与慢性胃黏膜的炎性病变、基因、饮食结构、环境及情绪等因素相关[13-14]。化疗为贻误手术根治机会的重要治疗方案。晚期胃癌患者自身健康状态与营养状态不良,对于化疗耐受度较低,在化疗过程中胃癌患者多可出现免疫功能下降及诱发感染,进一步干扰化疗进程与疗效。

中医认为胃癌属于“胃脘痛”“呕吐”“积聚”等范畴,胃癌的发生与患者情志不调、饮食失节等诱因有关,脾胃不和以致运化失责、气血亏虚或兼有外邪入体则形成本病[15]。胃癌化疗为外毒攻入,可对患者的免疫功能造成一定程度影响,致气血亏虚明显。故在治疗胃癌时应以健脾补中、益气滋阴为要[16]。本院在胃癌化疗临床中联合应用加味补中益气汤,方中生黄芪补气固表、去腐生新,具有促进损伤修复的作用;党参补中益气、健脾益肺,对气虚性喘息、癌因性疲乏、面色萎黄、气血不足等均有良好功效,且党参可增强免疫力,有效调理气机;炒白术健脾补气、止汗燥湿;云苓健脾宁心、利水渗湿,对胃癌化疗过程中的水肿、尿少等具有较好功效;云苓、炒白术相伍,协同发挥健脾、祛湿之效;当归补血活血、止痛通经、润肠通便;枳壳行滞消胀、理气宽中,用于胸胁气滞、疼痛胀满、痰饮内停、食积不化等症;升麻升提阳气,其味辛可升可散,其性寒可清热、能发散风热,其性升善于升腾脾胃阳气,故为胃癌化疗扶正之要药;柴胡疏散退热、升举阳气、疏肝解郁、和解少阳;白花蛇舌草清热解毒、通淋利湿,有抗癌活性;炙甘草补气和中、调和诸药;诸药结合,共奏健脾和胃、补中益气、升阳举陷功效。现代药理研究表明,柴胡有抗病原微生物和解热、镇痛、保肝作用[17]。柴胡、升麻共用可增强升阳之功,并可将党参与黄芪所补之正气行化于周身。本研究结果表明,联合应用加味补中益气汤后胃癌患者的化疗不良反应发生率得到有效控制,且临床总有效率高于化疗组,中医证候积分改善优于化疗组,提示加味补中益气汤应用于胃癌化疗具有明确的增效作用,这也与郭光爱等[18]研究的补中益气汤加减联合奥沙利铂、替吉奥方案能够提高晚期胃癌疗效一致。

CEA、CA19-9、CA125、CA72-4为临床上常用的胃癌血清肿瘤标志物,其中CEA水平能够量化性反映癌细胞水平,CA19-9、CA125、CA72-4均属于糖蛋白性肿瘤标志物,对胃癌诊断与临床分期均具有较高特异性[19-20]。联合组患者化疗后血清肿瘤标志物水平均低于化疗组,提示加味补中益气汤能够增强化疗效果发挥抑制肿瘤标志物表达的作用。miRNA在胃癌细胞增殖及侵袭过程中扮演重要角色,其中miR-21在胃癌患者中可见异常升高,而miR-135a在胃癌可见表达抑制。大量研究表明,胃癌病情进展及化疗疗效与患者miR-21、miR-135a水平相关,二者表达水平为胃癌患者化疗后远期预后评估提供参考[21-22]。本次研究结果表明,联合组患者化疗后miR-21、miR-135a表达均优于化疗组,提示加味补中益气汤能够调节胃癌患者基因表达,抑制miR-21促癌基因表达,增强miR-135a水平,发挥抗癌功效,miR-21、miR-135a表达的改善为预后质量提升奠定了良好基础。

综上所述,加味补中益气汤应用于胃癌DOX化疗患者中可增强临床疗效,改善中医证候积分,抑制血清肿瘤标志物表达,提高免疫功能,调节患者miR-21与miR-135a基因表达,减轻化疗不良反应。但本研究选取样本量有限,未观察远期随访情况,故日后应进一步研究。