三七多糖对皮肤保护作用研究进展

柴景秀，台 虹，唐晓丹，丁 瑞*，李 聪，王 媛，刘胜茂，吴金峰

（1.同济大学附属皮肤病医院皮肤外科一科，上海 200443； 2.云南西草资源开发有限公司，云南 昆明 650000； 3.复旦大学附属华东医院呼吸科，上海 200040； 4.复旦大学附属华山医院皮肤科，上海 200040）

三七属五加科草本植物，在临床中使用广泛，具有通脉行瘀、活血化瘀、消肿定痛的功效，可有效缓解血瘀症状。现代研究发现，三七具有皂苷、挥发油、黄酮类、多糖等有效成分［1-3］，在心血管疾病［4］、脑血管［5］、血液、神经、免疫系统［6］、伤口愈合等临床治疗中应用广泛［7-10］。

皮肤是人体最大的器官，也是人体天然的物理屏障，它常暴露于环境风险因子如有毒物质、太阳辐射、空气污染或物理损伤下，可导致脱水、创伤、微生物入侵，甚至皮肤癌［11］。此外，机体还可由于内在因素，如时间、遗传因素、激素、端粒缩短和端粒酶功能障碍以及对压力源作出反应，导致皮肤老化，表现为皮肤弹性降低、皱纹出现、皮肤干燥、表皮厚度改变、色素沉着等。

近年来，如何应用中草药有效成分改善和促进皮肤健康受到越来越多的关注。三七中多糖总量大约占9.45%［12］，然而三七多糖对皮肤作用的研究报道还比较缺乏。研究表明，三七多糖在促进皮肤健康、延缓皮肤衰老、维持皮肤免疫源性耐受性平衡方面发挥着重要的作用。本文对三七多糖对皮肤的保护作用相关研究进展进行综述，以期为其深入研究提供依据。

1 抗氧化

氧化应激是由细胞和组织中活性氧（ROS） 产生和积累与生物系统对这些活性产物进行代谢的能力之间失衡引起的现象［13］。ROS 是正常的细胞氧化代谢活动的产物［14］，它与皮肤靶物质（如蛋白质、DNA、脂质和细胞器） 相互作用，促进氧化脂质的产生，增加皮脂腺的排泄，破坏皮肤屏障和细胞外基质的降解。内源性ROS 来源于酶和非酶系统，如线粒体电子传递链、还原性烟酰胺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH）、黄嘌呤氧化还原酶、过氧化物酶体氧化酶、细胞色素P450、脂氧合酶、紫外线照射、色素团、外来生物、铁离子。皮肤中存在多种抗氧化防御系统，它们在表皮中比在真皮中更集中，包括谷胱甘肽、富含小脯氨酸重复序列蛋白（SPRR2）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶、辅酶Q10、铁蛋白、维生素C、维生素E等［15］。抗氧化分子可以清除自由基，从而使自由基在体内保持平衡，若自由基过量，蛋白质、酶、细胞膜、核酸等生物大分子被过氧化作用攻击，形成不饱和脂肪酸，导致生物酶活性降低，DNA 发生突变，细胞功能受损［16-18］。

研究发现，三七多糖可以有效清除自由基。从三七根中分离得到的阿拉伯葡糖半乳聚糖对1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH） 自由基半数抑制率（IC50） 为（11.72±0.91） μg/mL［10］，提示三七多糖具有抗氧化作用。黄上峰等［19］对三七多糖的抗氧化能力进行评估，发现三七多糖的抗氧化和清除DPPH 自由基能力介于丁基羟基茴香醚（BHA） 和茶多酚之间，清除羟基自由基能力优于茶多酚和BHA，清除ABTS＋自由基能力比BHA 强，但劣于茶多酚，表明三七多糖可以清除自由基，存在抗氧化的潜力。

有研究应用三七多糖处理过氧化氢（H2O2） 诱导的人真皮成纤维细胞模型，发现成纤维细胞氧化模型ROS 和丙二醛（MDA） 水平降低，逆转了H2O2诱导的抗氧化活性，并使抗氧化酶（CAT、GSH-Px、SOD） 活性降低。此外，三七多糖治疗组TGF-β、Smad2/3 表达升高和Smad7 表达降低，表明其可以通过激活TGF-β/Smad 信号通路来抑制H2O2诱导的胶原和弹性蛋白损伤，从而保护成纤维细胞免受H2O2诱导的氧化损伤，提示三七多糖有助于修复氧化应激损伤，可以保护皮肤免受氧化应激和皱纹的影响［20］。

除TGF-β/Smad 信号通路外，Nrf2/AREx 信号通路在氧化应激方面的作用越来越受到研究者关注，Nrf2 是内源性抗氧化防御系统的重要组成部分，可以调节线粒体产生ROS，保护皮肤细胞免受氧化应激的损害。氧化应激状态下Nrf2 表达降低，下游SOD、过氧化氢酶（CAT） 活性降低，MDA 水平升高。同时氧化应激状态触发核转录因子NF-κB 通路激活，调节炎症相关基因表达，升高血管内皮生长因子 （VEGF） 及炎症细胞因子 （如IL-1β、IL-10、TNF-α 等） 水平，最终胶原纤维弹力纤维破坏，皮肤出现皱纹［21］。Feng 等［22］发现，三七多糖处理秀丽隐杆线虫后，SOD、CAT 活性升高，MDA 的脂质过氧化水平降低，提示三七多糖可以缓解氧化应激，有助于皮肤抗氧化。

2 抗衰老

随着年龄的增加，皮肤会老化，主要表现为皮肤变薄，弹性降低，出现皱纹，皮肤干燥，敏感性增加，病理表现为表皮层变薄，表皮嵴缺失，真皮乳头层变薄，细胞外基质减少，成纤维细胞胶原纤维、弹性纤维数量减少。成纤维细胞作为皮肤的关键组成部分，是合成细胞外基质的主要细胞。老化的皮肤中成纤维细胞形态变小，而且衰老的成纤维细胞在多次复制后处于细胞周期停滞状态并丧失增殖能力，其合成细胞外基质的水平降低，加速皮肤的衰老。

SOD 是能够清除活性氧的酶之一，与皮肤衰老密切相关，有3 种异构体，分别为SOD1、SOD2、SOD3。一项研究检测切除卵巢的更年期大鼠皮肤衰老的实验发现，在卵巢切除50 d 后，去卵巢大鼠皮肤SOD 活性、羟脯氨酸水平降低，并且血管形成减少，乳头状毛细血管密度降低［23］。既往研究表明，SOD1-/-小鼠表现出明显的皮肤萎缩，SOD2-/-小鼠也观察到了不同的皮肤衰老表型，这些表型包括表皮变薄，真皮结缔组织明显萎缩，Ⅰ型前胶原蛋白含量减少，皮下脂肪组织萎缩［24］。SOD3 在真皮和表皮中都有表达，但SOD3 在皮肤中的具体作用尚不清楚［25］。

CAT 在皮肤中表达明显，尤其是在角质层中。它的数量超过了SOD。在角质层内部，可以检测到CAT 存在活性梯度，越向皮肤表面，CAT 活性越降低。研究发现，老化的皮肤CAT 活性在真皮中降低，而在表皮中升高。因为随着年龄的增加，细胞中特别是表皮中的ROS 负荷逐渐增加，而CAT 作为抗氧化酶之一，表皮中的活性升高是合理的，而真皮中CAT 活性降低的原因尚不明确［26］。

Feng 等［22］研究了三七多糖对秀丽隐杆线虫的抗衰老作用，发现三七多糖显著延长了秀丽隐杆线虫的寿命，使野生型线虫的平均寿命延长了21%。进一步研究发现，多糖处理组的秀丽隐杆线虫SOD、CAT 活性升高，MDA 水平的脂质过氧化降低。这可能与多糖处理延长秀丽隐杆线虫寿命有关，提示三七多糖可能具有延缓衰老的潜力。

综上所述，SOD 与CAT 在皮肤衰老中存在作用，但具体通路尚不明确，需要更深入研究探讨三七多糖处理对皮肤SOD、CAT 活性的影响及相关通路。

3 抗光老化

紫外线（UV） 辐射是引起皮肤光老化最重要的外源性因素［27-28］，中波紫外线（UVB） 可穿透皮肤表皮层，而长波紫外线（UVA） 可以穿透真皮层，损伤皮肤结构［29］。UVA 比UVB 穿透性更强，UVA 可以使皮肤中的胶原蛋白变性，胶原蛋白是真皮细胞外基质的重要组成部分，胶原蛋白的破坏是光老化的标志，长此以往导致皮肤弹性降低，皮肤松弛，形成皱纹［30］。而UVB 诱导的ROS 产生导致丝裂原活化蛋白激酶（MAPK） 信号传导激活，引起下游转录因子活化蛋白1 （AP-1） 过度表达。MAPK 和AP-1 的磷酸化上调基质金属蛋白酶（MMPs） 蛋白表达［31］。

MMP 会促进细胞外基质蛋白，包括胶原蛋白、纤维连接蛋白、弹性蛋白、蛋白多糖的降解，同时抑制新的胶原的合成。皮肤受到紫外线辐射后MMP-1、MMP-3、MMP-9水平升高导致胶原蛋白的丢失。胶原蛋白和弹性蛋白是负责皮肤强度和弹性的蛋白质。紫外线辐射触发MMPs 的激活，MMPs 攻击并降解胶原蛋白和弹性蛋白，导致皮肤光老化，抑制MMPs 是防止紫外线诱导光老化有效策略［32］。

研究发现，1 mg/mL 三七多糖可以减少MMP-1 的产生，并减少细胞中胶原蛋白和弹性蛋白的损失，促进细胞外基质中结构相关蛋白的表达，发挥保护作用［20］，提示三七多糖有助于修复皮肤光老化，但其相关靶点及信号通路尚不明确，有待进一步研究。

4 保湿

皮肤角质层的屏障功能可以防止外来物质的进入和内部物质（包括水） 的损失。干燥症是皮肤屏障功能异常，角质层含水量降低的结果，导致角质层细胞异常脱落［33］。角质层的含水量应大于10%，含水量在20% ～30%之间的角质层具备正常的柔软和柔韧性［34］。化妆品通过闭塞性、湿润性、亲水性、光保护这4 种基本的保湿机制提高皮肤含水量，从而维护或修复皮肤屏障［35］。

三七多糖复杂的糖结构决定了其生物活性的多样性。近年来，研究人员通过不同方法提取了三七中的多种多糖成分。Gao 等［36］从三七中分离得到4 种三七多糖PF3111、PF3112、PBGA11、PBGA12。Zhu 等［37］对三七进行了不间断提取，结果显示三七多糖中含有果胶多糖、非纤维素多糖、纤维素。Wu 等［10］从三七中分离到一种阿拉伯葡糖半乳聚糖。宫德瀛等［38］用热水回流法分离到PNF Ⅰ、PNFⅡ、PNF Ⅲ。这些多糖组分都链接着大量的亲水性羟基，其强吸水性及极性基团可与水分子形成氢键结合大量的水分，为皮肤补水。研究显示，三七粗多糖、中性多糖、酸性多糖都具有吸湿和保湿性能，其中以酸性多糖吸湿、保湿性能最强［39］。此外，三七多糖不仅可以促进胶原蛋白和弹性蛋白的合成，而且可以通过维持细胞结构、防止细胞损伤的光保护作用［20，22，40］为皮肤保湿。

5 免疫调节

皮肤既是物理屏障，又是免疫器官，通过先天和后天免疫机制不断抵抗微生物和其他有害环境因子的侵袭［41-42］，含有丰富多样的免疫细胞，包括巨噬细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞、淋巴细胞、T 细胞、树突状细胞。角质形成细胞、朗格汉斯细胞和记忆T 细胞分布于表皮层，树突状细胞亚群1 和亚群2 分布于真皮层［43］。在稳态条件下，角质形成细胞产生Toll 样受体、细胞因子和趋化因子，这些因子启动信号级联以维持免疫耐受［41］。未成熟抗原递呈树突状细胞具有较强的迁移能力，它们不断采集无害的环境蛋白和自身抗原，并将其运输给区域性朗格汉斯细胞，以促进外周的耐受性［44］。当未成熟的树突状细胞检测到炎症信号时，皮肤就会从耐受性转变为免疫原性状态，成熟的树突状细胞可转移到淋巴结，并促进新的记忆T 细胞克隆的激活和分化［45-46］。成熟树突状细胞在细胞质膜上高表达的主要组织相容性复合体Ⅱ类分子（MHC Ⅱ），赋予了充分的抗原提呈能力和强大的T 细胞刺激能力［44］。

在三七多糖的动物实验中发现，三七多糖可以提高淋巴细胞的转化能力，而且巨噬细胞对鸡红细胞的吞噬率也明显高于对照，提示三七多糖可以提高小鼠的细胞免疫和体液免疫功能［47］。通过可溶性微针技术进行三七多糖的给药，进入皮肤后的三七多糖可以激活皮肤树突状细胞成熟，诱发成熟树突状细胞启动的T 细胞经皮免疫应答，CD4＋和CD8＋T 细胞比例增加； 树突状细胞CD40、CD80、CD86、MHC Ⅱ表达升高； 激活的树突状细胞有效迁移到耳廓引流的淋巴结，淋巴结分泌的免疫炎性细胞因子白介素-2、肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ 水平升高［48］。综上所述，三七多糖在免疫调节方面发挥着不可忽视的作用，经皮渗透的三七多糖可以有效地诱导和调节经皮免疫反应，在皮肤健康免疫源性耐受性平衡方面发挥了重要的作用。

6 结语与展望

三七多糖在皮肤抗氧化、抗衰老、防止紫外线诱导光老化、保湿、免疫调节等方面有着积极作用，可能与TGFβ/Smad 信号通路、Nrf2/AREx 信号通路、MAPK 信号通路等密切相关。三七多糖将来会在皮肤健康养护方面发挥重要作用。目前，有关三七多糖参与皮肤生理病理过程的相关靶点及信号通路研究较少，需要更深入阐明三七多糖对皮肤的保护作用机制，加强研发以尽早应用于临床。