脂质代谢与多发性骨髓瘤相关研究进展

于倩茹,钟玉萍

(1 潍坊医学院临床医学院,山东 潍坊 261000; 2 青岛市市立医院(集团)康复大学(筹)青岛医院血液内科)

多发性骨髓瘤(MM)是血液系统的第二大常见的恶性肿瘤,其临床表现包括正常造血功能缺陷、骨损害和肾损害、免疫功能抑制以及多器官的侵袭性特征损害等。目前,MM通过积极治疗虽已可达到较长的缓解状态,但仍然被认为是一种不可治愈的疾病,其5年相对生存率为57.9%(2012—2018)[1]。脂质在细胞的生长和增殖过程中起到了重要的作用,流行病学研究显示,血清中的脂质水平与未来的癌症风险相关,包括乳癌、前列腺癌、结肠癌等[2]。本文对近年来MM与脂质代谢相关的病因、发病机制、治疗等方面的研究进展进行综述,以期为MM的预防、治疗等提供思路。

1 血脂异常与MM

MM病人的诊断年龄多在65～74岁之间[1],病人经常有并发疾病,如高血压、糖尿病等,血脂异常也是其中之一。血脂异常指的是血脂水平的异常及血液中脂质变异性的差异。回顾性研究显示,MM病人血液中的总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平均低于正常对照组[3]。以色列特拉维夫医学中心(TASMC)对2008—2015年间诊断的105例MM病人、48例冒烟型骨髓瘤(SMM)病人及正常对照人群随访研究结果显示,与正常对照组比较,SMM病人诊断时血脂异常的发生率差异有统计学意义,而MM病人诊断时血脂异常的发生率差异则无统计学意义。但无论SMM病人还是MM病人,在初诊后的第1、3、5年均出现有统计学意义的血脂异常高风险[4]。也有一些研究显示,血脂水平与血液系统肿瘤发生有相关性。如一项韩国研究显示,血高密度脂蛋白(HDL)水平低的病人具有更高的血液系统肿瘤的发生风险,包括MM[5];一项样本量为24 208例绝经后女性的研究结果也显示,血中HDL-C水平与MM发生风险之间呈负相关[6]。近期,一项样本量为107 341例的研究结果显示,低水平HDL-C能够增加MM疾病的发生风险[7]。2007—2016年,LIU等[8]对307例不同国际分期系统(ISS)分期MM病人血脂指标,包括载脂蛋白A1(APOA1)、载脂蛋白B(APOB)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、HDL研究显示,血中高水平APOA1与更长的总生存率、无进展生存期(PFS)有关,其余指标与总生存率、PFS无相关性。

人体内的血脂水平处在波动的状态中,故血脂水平的变异性引起了人们的关注[9]。近期的流行病学研究显示,血脂变异性与多种疾病相关,如冠心病、卒中及死亡[10]。CHOI等[11]进行的回顾性队列研究显示,较低的血TC、LDL-C、HDL-C和TG水平以及较高的HDL-C血脂变异性病人有较高的MM发生风险。

2 肥胖与MM

目前有研究显示,病态肥胖被认为是包括MM在内的13种癌症的危险因素之一,并且与肥胖的表现型息息相关[12]。Meta分析结果显示,高体质量指数(BMI)是MM的独立危险因素[13]。还有研究显示,中年期BMI增高是意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)病人发展为MM的诱因之一[14]。

BULLWINKLE等[15]研究显示,肥胖个体的脂肪组织能够对MM细胞系的增殖和黏附起到支持作用。在众多的生物因素中,胰岛素抵抗、胰岛素样生长因子-1信号通路的改变、性激素的生物合成、低级别的慢性炎症以及氧化应激被认为发挥了促进病态肥胖病人发生MM的作用[16]。

3 MM与硫酸肝素蛋白多糖(HSPG)

有研究发现, HSPG可能通过吸引循环中的脂蛋白分子靠近细胞膜,以及使这些脂蛋白分子与低密度脂蛋白受体(LDLR)、低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)、极低密度脂蛋白受体(VLDLR)等受体结合,从而在脂蛋白降解的整个过程中发挥重要的作用[17]。HSPG主要成分为多配体蛋白聚糖1(syndecan-1),是一种在肝脏中针对富含TG的脂蛋白残余体的一个独立的受体。syndecan-1被发现存在于MM细胞膜上并在骨髓瘤细胞与骨髓微环境的相互作用中发挥了重要的作用。骨髓瘤细胞以细胞膜上高表达syndecan-1为特征[18]。syndecan-1同样被发现可作为增殖诱导配体(APRIL)——骨髓微环境中的一个重要的对骨髓瘤细胞的生存起支持作用的因子的共受体发挥作用[19]。转换后的HSPG(硫酸肝素链被其相关酶,如硫酸酯酶和肝素酶降解后)在肿瘤微环境中会影响信号事件的发生以及癌症的进展。因此,这些酶类可以被用作肿瘤的治疗性靶点,特别是MM。MM病人骨髓中肝素酶的过表达与其更短的无事件生存期(EFS)相关,其机制可能与肝素酶诱导破骨细胞生成以及骨丢失,进而导致骨髓微环境内信号的改变有关[20]。目前,肝素酶抑制剂罗尼哌他正在Ⅰ期临床试验中[21]。

4 MM与骨髓脂肪细胞(BMAs)

BMAs在骨髓瘤细胞生物活动中扮演重要的角色。由于源于非造血源性的骨髓基质细胞,BMAs作为能量储存库及内分泌器官兼具白色和棕色脂肪组织的特点[22]。MM病人的骨髓相较于正常病人的骨髓倾向于拥有更多的前体脂肪细胞及更大的成熟脂肪细胞[23]。BMAs可以通过诱导浆细胞内自噬蛋白的生成,使骨髓瘤细胞产生化疗抵抗来促进瘤细胞的生长并保护恶性细胞[24]。BMAs对急性髓系白血病(AML)细胞的生长发挥促进作用[25],但在T细胞性急性淋巴细胞白血病(T-ALL)的动物模型体内研究则显示其抑制了瘤细胞的生长[26]。

BMAs还可能促进骨髓的重构。有研究显示,MM细胞可以使BMAs重组,重组的脂肪细胞可以阻止疾病缓解后骨损害的逆转[27]。一方面,重组的脂肪细胞因为发生了过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)启动子的甲基化,PPARγ表达减少[27];另一方面,浆细胞群分泌的脂联素表达下调,脂联素是由BMAs及其他脂肪细胞表达的一种具有抗肿瘤活性、参与脂肪酸代谢的脂肪因子,其参与的生物反应可以抑制IL-6的生成,故而其表达的下调能够间接促进MM的进展[28]。年龄、肥胖、脂代谢异常以及代谢综合征与MM及BMAs的生长都有紧密关联。

5 调血脂药与蛋白酶体抑制剂联合治疗MM

作为以单克隆浆细胞的恶性增殖为特点的血液系统肿瘤,MM细胞可以分泌并在肿瘤细胞内积累大量的未折叠及错误折叠的蛋白质,导致肿瘤细胞内质网的压力增大[29],因此,MM细胞极度依赖泛素-蛋白酶体途径降解对瘤细胞有毒性的错误蛋白质。同时,骨髓瘤细胞必须启动胞外囊泡分泌系统,使大量的免疫球蛋白通过囊泡分泌至细胞间隙,这可能有助于减轻瘤细胞内部内质网的压力以实现骨髓瘤细胞的适应性生存[30]。蛋白酶体抑制剂通过抑制蛋白酶体的活性干扰了内质网相关的降解系统的平衡,使错误蛋白质的降解受阻,从而导致内质网的压力过载进而实现骨髓瘤细胞的诱导凋亡。

脂质对于分泌囊泡的合成及囊泡的分泌功能发挥都是十分重要的组成成分[31]。体外实验显示,骨髓瘤细胞在蛋白酶体抑制剂的作用下,细胞内积累了大量未降解的有害蛋白质的同时,其细胞内脂质(主要是磷脂和TG)水平上升,继而出现了有害蛋白质的胞外囊泡分泌。在此基础上进一步研究发现,在蛋白酶体抑制剂的作用下,同时进行调脂治疗杀灭骨髓瘤细胞与不进行调脂治疗相比呈现出杀灭骨髓瘤细胞的协同作用。研究发现,蛋白酶体抑制剂与他汀类(主要调节磷脂水平)及非诺贝特(主要调节TG水平)等多种分别对不同脂质有调节作用的调脂药物联合应用,可以提升其药物体外抗肿瘤的效果[31]。这提示蛋白酶体抑制剂与一种或多种调脂药物的联合使用可能成为一个新的有前景的骨髓瘤治疗方案。

6 改变细胞膜流动性治疗MM

一般情况下,无论是正常细胞还是恶性肿瘤细胞,细胞膜流动性的高低均与细胞的功能特性密切相关,其对于正常细胞的移动以及恶性肿瘤细胞的转移都起到了重要的作用。现有的证据表明,肿瘤细胞膜流动性的不同很大程度依赖于肿瘤的种类。相较于正常细胞,肝癌细胞细胞膜流动性减低,乳癌[32]、神经系统肿瘤[33]等多种恶性肿瘤细胞膜流动性增高。也有研究显示,肿瘤病人细胞膜的流动性越强,肿瘤的恶性程度越高[34]。

而细胞膜中胆固醇组分的改变可能影响细胞膜的流动性、细胞膜的结构、抗原性等[35]。BESSE等[36]研究结果表明,肿瘤细胞的多药抵抗与细胞膜流动性以及细胞膜的磷脂、胆固醇、不饱和脂肪酸链等组成成分关系密切,在体外环境下,降低细胞膜流动性的药物奈非那韦对于蛋白酶体抑制剂抵抗的MM细胞可以产生一定的抗肿瘤效果。恶性肿瘤治疗中改变细胞膜的流动性是一个新兴靶点,其可行性仍有待于进一步研究。

7 研究局限性与未来展望

MM的发病机制受多种因素影响。目前,脂蛋白是最常用的生物标志,一些研究探讨了脂蛋白与MM之间的关系。研究发现,除脂质的含量之外,其功能性才是它们发挥生物学活性的关键[37],其中HDL-C的功能性分子在众多的生物学通路和程序中发挥重要的作用。但是HDL-C的数量与其发挥的作用有时并不匹配,这也是HDL-C水平与MM的研究结果之间互相冲突的原因。目前仍未有功能性的HDL分子与MM生存期之间关系的研究。

大量的脂蛋白分子对于调节内环境脂质稳态以及调节不同细胞膜的功能性起到了重要的作用,进行血清脂蛋白的功能性分析可能有助于阐明MM疾病进展的新机制。明确脂蛋白在MM病理生理过程中的作用也有助于为临床医生提供新的临床诊治思路[38]。

骨髓微环境是MM发病机制中的重要组成部分,其中骨髓基质细胞与骨髓瘤细胞间的相互作用也是骨髓微环境中影响骨髓瘤发病的一个重要因素,BMAs可能在其中扮演了重要的角色,干预二者之间的相互作用是否可能成为干预MM进展的一项可行措施?

蛋白酶体抑制剂作用后的MM细胞内会出现异常的脂质沉积现象,这种现象可能为临床上治疗MM提供新的思路,即蛋白酶体抑制剂与多种类型的调脂药物联合。已有体外实验及动物实验验证了其可行性,但其生物效果仍需进行临床试验来进一步证实。

综上所述,MM诊断后数年的病人更容易出现血脂异常。使用蛋白酶体抑制剂的同时加用一种或多种调脂药物治疗可能成为治疗MM的新思路。病态肥胖也可能是MM的促进因素之一。干预骨髓瘤病人骨髓微环境中BMAs与骨髓瘤细胞的相互作用也可能对于MM有治疗作用。破坏骨髓瘤细胞表面HSPG的结构也可能对骨髓瘤有一定治疗作用,目前针对此靶点的药物正在进行临床试验中。已有体外实验证实,改变细胞膜流动性的药物具有一定的抗肿瘤作用,其具体疗效和安全性目前仍待进一步证实。