利妥昔单抗在儿童激素敏感型肾病综合征中应用临床实践指南

利妥昔单抗在儿童激素敏感型肾病综合征中应用临床实践指南工作组

1 前言

原发性肾病综合征(NS)是儿童最常见的肾小球疾病之一。按目前公认的国际治疗方案,应用糖皮质激素(以下简称激素)治疗后80%～90%患儿表现为激素敏感型肾病综合征(SSNS),进展至频复发/激素依赖型肾病综合征(FRNS/SDNS)的比例高达50%[1,2],15%～25%的儿童期SSNS疾病复发可延续至成年期,需反复激素治疗并加用其他免疫抑制剂,包括钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI):主要为他克莫司(FK)和环孢素(CSA),环磷酰胺(CTX),霉酚酸酯(MMF)等。激素等相关免疫抑制剂的不良反应明显[3]。

利妥昔单抗(RTX)是一种人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体, 自2004年1例FRNS/SDNS患儿因特发性血小板减少性紫癜接受RTX治疗时偶然发现蛋白尿持续缓解[4],之后RTX逐渐应用于儿童FRNS/SDNS治疗[5]。2021年国际改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)肾小球疾病治疗指南[6]和2023年国际儿科肾脏病学会(IPNA)SSNS指南[7],均推荐将RTX应用于儿童FRNS/SDNS的治疗,但存在临床使用时机、剂量和剂次的不统一,合并用药和随访方案多样等问题,且目前均无单独RTX在儿童SSNS中应用的共识或指南, 在部分国家NS应用RTX仍属于超说明书用药。为此,中国医师协会儿科医师分会肾脏学组、中华医学会儿科学分会肾脏学组联合复旦大学GRADE中心于2022年6月启动制作RTX在儿童SSNS中应用临床实践指南(以下简称指南)。

2 相关定义及换算

2.1 相关定义 如下定义是为了统一对推荐意见理解的语境,基于经典教科书和最新的权威指南或共识;基于推荐意见对结局指标的考虑,设定了随访时间的要求。

2.1.1 NS 肾病范围蛋白尿,合并低白蛋白血症(血清白蛋白<30 g·L-1)或水肿(血清白蛋白检测不可及)[8]。

2.1.2 SSNS 以泼尼松或泼尼松龙(2 mg·kg-1·d-1或60 mg·m-2·d-1,最大量60 mg·d-1)治疗4周内尿蛋白完全缓解[8]。

2.1.3 SDNS 在初发推荐剂量激素治疗过程中或停药14 d内连续2次复发的SSNS患者[8]。

2.1.4 FRNS 首次缓解后半年内复发≥2次或病程中任何1年复发≥3次[8]。

2.1.5 完全缓解 尿蛋白/肌酐(基于晨尿或24 h尿液)≤20 mg·mmol-1(0.2 mg·mg-1)或<100 mg·m-2·d-1,或连续≥3次尿试纸蛋白阴性或微量[8]。

2.1.6 复发 已获得完全缓解的NS患儿,尿试纸蛋白检测尿蛋白≥+++(≥30 mg·L-1)或晨尿尿蛋白/肌酐≥200 mg·mmol-1(2 mg·mg-1) 连续3 d[8]。

2.1.7 随访时间 针对复发和激素停用时间,指南纳入随访时间≥1年的文献,激素停用率纳入随访时间≥3个月的文献。

2.1.8 首次复发时间 RTX开始干预至首次复发的时间。

2.1.9 激素用量/累积激素剂量 RTX干预前和/或后1年的累积激素剂量,单位可表示为mg·kg-1·d-1,或每年mg·kg-1,或mg·m-2·d-1。

2.1.10 激素停用时间 RTX干预后,随访≥1年后首次激素停用时间。

2.1.11 无激素时长 RTX干预后,随访1年间激素间断停用时间的总和。

2.1.12 激素停用率 RTX干预后,随访≥3个月激素停用病例的占比。

2.1.13 复发率 RTX干预后,随访≥1年复发病例的占比。

2.1.14 B细胞耗竭 外周血B细胞完全清除,外周血CD19+/CD20+B细胞数量每微升<5个或占总淋巴细胞比例<1%。

2.1.15 B细胞重建 根据指南纳入文献,归纳出外周血B细胞耗竭后恢复有如下3种状况,①外周血CD19+/CD20+B细胞数量每微升>5个或占总淋巴细胞比例>1%;②外周血CD19+/CD20+B细胞数量每微升>10个;③外周血CD19+/CD20+B细胞数量每微升>15个或占总淋巴细胞比例>3%。

2.1.16 不良事件 以文献报告的不良事件例数统计。

2.1.17 严重不良事件 以文献报告的严重不良事件例数统计,或在不良事件中有导致死亡、危及生命、严重伤残、丧失能力、需要住院治疗或延长现有住院时间的事件也统计为严重不良事件。

2.1.18 输液反应 因药理学或生物物质输注引发的不良反应[3]。

2.1.19 外周血中性粒细胞绝对计数界值 <0.5×109·L-1为中性粒细胞缺乏,～1.5×109·L-1为中性粒细胞减少[4]。

2.1.20 外周血淋巴细胞减少绝对计数界值 <0.8×109·L-1[3]。

2.1.21 感染 细菌、病毒、真菌或寄生虫等病原体引起的局部组织或全身性炎症反应。

2.1.22 低IgG血症 低于同年龄血IgG平均值2个标准差[5,6],如持续>1年为持续性低IgG血症[9]。

2.1.23 血清病 输注外源性蛋白导致的迟发型超敏反应,一般在输注后6～21 d发病,临床表现为发热、关节痛、肌痛和皮疹等[3],通常使用商业化ELISA或ECL试剂盒检测血液中抗RTX抗体(ARA)浓度[10,11]。

2.2 换算、分类及比较表述

2.2.1 年月时间换算 每月以30 d或4周计,每年以365 d计。

2.2.2 常用体表面积与体重换算 体重≤30 kg儿童体表面积(m2)=体重(kg)×0.035+0.1;体重>30 kg儿童体表面积(m2)=[体重(kg)-30]×0.02+1.05。

2.2.3 关于FRNS/SDNS病例 指南纳入的文献,RTX使用前未使用和使用过除激素及左旋咪唑外的CNI或其他免疫抑制剂,分别以FRNS/SDNS-和FRNS/SDNS+表示,文献不能明确区分FRNS/SDNS-或+的病例统称为FRNS/SDNS。

2.2.4 激素 不论是RTX和/或其他免疫抑制剂治疗FRNS/SDNS,激素均是基础治疗,故指南在表述RTX、其他免疫抑制剂治疗时均表示是在激素治疗的基础上。

2.2.5 关于RTX治疗的单次剂量 指南没有特别标注RTX单次剂量时即为375 mg·m-2。

2.2.6 与RTX对照的治疗 有如下几种对照:CTX、CNI、MMF,安慰剂或基础激素治疗。

3 推荐意见

推荐意见1 推荐RTX治疗FRNS/SDNS患儿,FRNS/SDNS-患儿较FRNS/SDNS+患儿效果更好(1D)

推荐说明

(1)复发率:FRNS/SDNS RTX治疗随访1年复发率的10项研究[7项RCT[12-18]、1项非随机对照试验(NRCT)[19]、2项队列研究[20,21]]的Meta分析,RTX较对照组复发率下降了82%(OR=0.18,95%CI:0.07～0.44)(附件1图1),差异有统计学意义。FRNS/SDNS+亚组病例中,RTX较对照组复发率下降了81%(OR=0.19,95%CI:0.05～0.68),差异有统计学意义。FRNS/SDNS-亚组病例中,RTX较对照组复发率下降了85%(OR=0.15, 95%CI:0.03～0.68),差异有统计学意义;RTX较安慰剂或基础激素治疗对照亚组复发率下降了94%(OR=0.06,95%CI:0.02～0.18)(附件1图2),差异有统计学意义;RTX较CTX、CNI或MMF对照亚组复发率下降了68%(OR=0.32,95%CI:0.13～0.82),差异有统计学意义。

FRNS/SDNS RTX治疗12个月复发率的20项研究(7项病例系列报告[22,24-29]和7项RCT[12-15,17,18,30]、1项NRCT[19]、5项队列研究[20,21,23,31,32]中的RTX组)Meta分析(附件1图3)显示,复发率41%(95%CI:31%～52%); FRNS/SDNS+亚组复发率47% (95%CI:36%～59%),FRNS/SDNS-亚组复发率22% (95%CI:9%～37%),2个亚组复发率差异有统计学意义(χ2=26.926,P<0.000 1)。

FRNS/SDNS RTX 1～2剂治疗随访12个月复发率的12项研究(5项病例系列报告[22,24,25,27,29],4项RCT[13-15,18]、1项NRCT[19]和2项队列研究[21,23]中的RTX组)Meta分析(附件1图4)显示,复发率33%(95%CI:22%～45%);FRNS/SDNS+亚组复发率42%(95%CI:30%～55%),FRNS/SDNS-亚组复发率14%(95%CI:7%～21%),2个亚组复发率差异有统计学意义(χ2=27.494,P<0.000 1)。

FRNS/SDNS RTX治疗随访24个月复发率的3项研究(1项RCT[13]、2项队列研究[21,33])的Meta分析(附件1图5)显示,RTX较基础激素治疗或CNI或CTX对照复发率差异无统计学意义(OR=0.65,95%CI:0.31～1.35),FRNS/SDNS+亚组(对照为CNI或CTX)和FRNS/SDNS-亚组(对照为安慰剂)复发率差异均无统计学意义。

FRNS/SDNS RTX治疗随访24个月复发率的10项研究(5项病例系列报告[22,24-26,34]和2项RCT[13,15]、3项队列研究[21,31,33]中的RTX组)的Meta分析(附件1图6)显示,复发率72%(95%CI:61%～83%);FRNS/SDNS+亚组复发率75% (95%CI:63%～86%),FRNS/SDNS-亚组复发率54% (95%CI:33%～75%),2个亚组复发率差异有统计学意义(χ2=4.376,P=0.036)。

FRNS/SDNS RTX治疗随访36个月复发率的3项研究(2项病例系列报告[22,34]和1项RCT[15]中的RTX组)Meta分析(附件1图7)显示,复发率85%(95%CI:76%～91%);FRNS/SDNS+亚组复发率92%(95%CI:84%～96%),FRNS/SDNS-亚组复发率47%(95%CI:21%～73%),2个亚组复发率差异有统计学意义(P=0.000)。

1项多中心RCT[35],FRNS/SDNS随机接受RTX或FK治疗,随访1年(RITURNS试验)后再继续随访2年(RITURNS Ⅱ试验),RTX组复发后接受第2疗程的RTX治疗(RTX单药或联合MMF),FK组1年后可主动选择接受 RTX治疗或复发后接受RTX单药治疗。3年随访结局显示,RTX组(n=60)和FK组(n=60)的中位无复发生存期分别为62周和59周,差异无统计学意义;RTX组FRNS/SDNS-亚组(n=60)较FRNS/SDNS+亚组(n=56)中位无复发生存期长(63周vs55周),差异有统计学意义(P<0.01)。

(2)激素减量:FRNS/SDNS RTX治疗12个月激素累积剂量的4项研究(3项RCT[12,14,17]和1项队列研究[20])的Meta分析显示,12个月激素累积剂量:RTX较FK或安慰剂对照平均减少0.16 mg·kg-1·d-1(MD=-0.16,95%CI:-0.20～-0.12),差异有统计学意义(附件1图8);RTX较FK对照减少0.15 mg·kg-1·d-1(MD=-0.15,95%CI:-0.18～-0.11),差异有统计学意义;RTX较安慰剂对照减少0.26 mg·kg-1·d-1(MD=-0.26,95%CI:-0.36～-0.16),差异有统计学意义(附件1图9);FRNS/SDNS+亚组RTX较FK或安慰剂对照减少0.14 mg·kg-1·d-1(MD=-0.14,95%CI:-0.21～-0.08),差异有统计学意义(附件1图8);FRNS/SDNS-亚组RTX较FK或安慰剂对照减少0.17 mg·kg-1·d-1(MD=-0.17,95%CI:-0.28～-0.07),差异有统计学意义(附件1图9)。

FRNS/SDNS+的3项RCT[12,14,17]和2项队列研究[20,32]中RTX组中自身前后激素累积剂量的Meta分析(附件1图10)显示,干预后较干预前12个月激素累积剂量平均减少0.35 mg·kg-1·d-1(MD=-0.35,95%CI:-0.38～-0.31),差异有统计学意义。

FRNS/SDNS- RTX治疗的1项RCT[16],RTX较CNI对照随访12个月的激素累积剂量中位数(0.11 mg·kg-1·d-1vs0.11 mg·kg-1·d-1)差异无统计学意义(P=0.15)。

FRNS/SDNS-的1项NRCT[19]RTX治疗组的自身前后对照,随访12个月后较随访12个月前激素累积剂量减少(0.78±0.23)mg·kg-1·qod-1,差异有统计学意义。

FRNS/SDNS+ RTX治疗平均随访17(13～21)个月的病例系列报告[36],RTX治疗12个月后较12个月前激素剂量(mg·kg-1·d-1)减少63%,差异有统计学意义。

(3)激素停用率和时间:FRNS/SDNS RTX治疗随访3个月激素停用率的2项研究(1项RCT[37]和1项NRCT[19])的Meta分析(附件1图11)显示,RTX组激素停用率是CNI或CTX对照组的16倍(OR=15.71,95%CI:5.72～43.16)。

FRNS/SDNS RTX治疗随访12个月激素停用率的2项研究(1项RCT[14]和1项队列研究[33])的Meta分析(附件1图12)显示,RTX较CNI或CTX对照12个月激素停用率差异无统计学意义(OR=1.93,95%CI:0.87～4.29)。

FRNS/SDNS+ RTX治疗6个月激素停用率3项研究(2项病例系列报告[23,28]和1项队列研究[31]中的RTX组)的Meta分析(附件1图13)显示,激素停用率63%(95%CI:51%～73%)。

FRNS/SDNS RTX治疗的1项队列研究[21],RTX较CNI对照随访12～24个月激素停用时间差异无统计学意义。

FRNS/SDNS+ RTX治疗的1项病例系列报告(n=17)[23]随访3个月激素停用率100%。FRNS/SDNS+ RTX治疗的1项病例系列报告(n=81)[38]随访13～90个月,69例66(26～409)d停用激素。FRNS/SDNS+ RTX治疗的1项病例系列报告(n=101)[32],90例在(4.8±2.0)个月后停用激素。FRNS/SDNS+ RTX治疗的1项病例系列报告(n=37)[24],35例在1.3(0.37～6)个月后停用激素。FRNS/SDNS+ RTX治疗的1项RCT[17],RTX较安慰剂或基础激素治疗对照干预前1年无激素时长(d)差异无统计学意义,干预后1年无激素时长差异有统计学意义[(140.5±91.3)vs(80.2±98.5),P=0.02]。

归纳上述激素停用时间范围如下:5项研究[14,19,23,33,37]3个月内停用,3项研究[17,32,38]3～6个月内停用,1项研究[28]6～9个月内停用。

(4)首次复发中位时间:FRNS/SDNS+ RTX治疗随访≥12个月首次复发时间的9项研究(6项病例系列报告[22,24-27,38]和3项队列研究[20,31,33]中的RTX组)的Meta分析(附件1图14和15)显示,首次复发时间9.89(95%CI: 7.14～12.65)个月,异质性检验I2=82.88%,P<0.000 1。

FRNS/SDNS- RTX 1～2剂治疗随访12个月无复发生存时间的3项研究(2项RCT[13,14]和1项NRCT[19])的Meta分析(附件1图16)显示,RTX 1～2剂较CTX/CNI或安慰剂对照中位首次复发时间长57 d,中位生存比=1.93(95%CI:1.62～2.30),差异有统计学意义(P<0.000 1),异质性检验Q=104.0,P<0.000 1。

FRNS/SDNS+ RTX 4剂治疗的1项RCT[12],RTX 4剂较安慰剂对照随访12个月无复发生存中位时间延长166(267vs101)d,HR=0.27(95%CI:0.14～0.53);停激素至首次复发中位时间延长169(211vs42)d,HR=0.27(95%CI:0.14～0.53)。

FRNS/SDNS+ RTX治疗的1项队列研究[20],RTX较CNI对照组随访12个月首次复发时间[(8.5±5.1)个月vs(9.8±5.6)个月]差异无统计学意义(P=0.65)。

FRNS/SDNS RTX治疗的1项队列研究[21],RTX较CNI对照组随访12～24个月维持缓解时间[(10.1±4.9)个月vs(9.1±4.4)个月]差异无统计学意义(P=0.72)。

FRNS/SDNS+ RTX 1剂750 mg·m-2治疗的1项队列研究[33],8例中6例8个月内复发,调整为RTX 2剂750 mg·m-2(间隔约2周),2剂较1剂随访≥12个月首次复发中位时间[16(1～73)个月vs5(1～36)个月]差异有统计学意义(P=0.03)。

FRNS/SDNS+ RTX治疗的1项病例系列报告(n=51)[34],随访>36个月无复发中位时间为261 d。

推荐意见2 首疗程RTX每剂375 mg·m-2、1～4剂治疗FRNS/SDNS患儿(2D)

推荐说明1项病例系列报告[39],RTX首次应用于1例FRNS/SDNS的初始剂量为375 mg·m-2,×4剂,维持尿蛋白缓解。

FRNS/SDNS RXT治疗的1项国际多中心回顾性队列研究(n=511)[40],191例低剂量375 mg·m-2,208例中剂量750 mg·m-2,112例高剂量1 125～1 500 mg·m-2,随访>18个月,其中327例随访期间因复发、或B细胞恢复、或按计划、或因激素及其他免疫抑制剂不良反应接受了重复RTX治疗。①没有维持免疫抑制治疗的情况下,低较中和高剂量无复发期更短(8.5个月vs12.7个月vs14.3个月),中较低剂量复发风险降低38%(HR=0.62,95%CI:0.41～0.94,P=0.02),高较低剂量复发风险降低50%(HR=0.50,95%CI:0.33～0.77,P=0.002);②维持免疫抑制治疗的情况下:低、中和高剂量无复发生存期(14个月vs10.9个月vs12.0个月)相似。提示RTX剂量和维持免疫抑制治疗都对治疗结局产生影响。

2项FRNS/SDNS+ RTX治疗( 750 mg·m-2,每2周1次,共2剂,总剂量1 500 mg·m-2)的病例系列报告[24,28],随访12个月复发率37%(95%CI:28%～46%);FRNS/SDNS+ RTX治疗(375 mg·m-2,每周1次,共4剂)的1篇RCT[12],复发率42%(95%CI:28%～57%)。

FRNS/SDNS+ RTX 1剂和2～4剂治疗随访12个月复发率的13项研究(6项病例系列报告[22-25,27,29],3项RCT[12,13,18]、4项队列研究[20,21,23,32]中的RTX组)的Meta分析(附件1图17)显示,1剂复发率37%(95%CI:28%～46%),2～4剂复发率42%(95%CI:28%～57%),差异无统计学意义(χ2=0.15,P=0.67)。

FRNS/SDNS- RTX 1剂和2～4剂治疗随访12个月复发率4项研究(3项RCT[14-16]和1项NRCT[19]中的RTX组)Meta分析(附件1图18)显示,1剂复发率13%(95%CI:2%～40%),2～4剂复发率16%(95%CI:9%～25%),差异无统计学意义(χ2=0.212,P=0.645)。

FRNS/SDNS+ RTX 1～2剂和3～4剂治疗随访12个月复发率的11项研究(6项病例系列报告[22-25,27,29],3项RCT[12,13,18]和2篇队列研究[21,23]中的RTX组)Meta分析(附件1图19)显示,1～2剂复发率41%(95%CI:32%～49%),3～4剂复发率50%(95%CI:10%～89%),差异无统计学意义(χ2=2.204,P=0.138)。

基于随访12个月结局的文献共21篇,其中19篇文献首疗程单次剂量375 mg·m-2,1～4剂,每1～2周1剂;1篇文献首疗程单次剂量100～375 mg·m-2,1～2剂,每周1剂;1篇文献单次剂量750 mg·m-2,2剂,每2周1剂。指南核心专家组认为,在没有RTX单次首剂量375 mg·m-2与其他剂量在复发、激素减量和不良反应的比较研究结论前,RTX首次剂量375 mg·m-2,1～4剂,每1～2周1剂是临床应用最多的现况。

推荐意见3 基于延长首次复发时间和减少激素用量,推荐RTX+MMF治疗FRNS/SDNS(1D)

推荐说明

(1)延长首次复发时间:FRNS/SDNS RTX+MMF治疗随访≥12个月复发率的2项研究(1项RCT[41]和1项自身前后对照[22])的Meta分析(附件1图20)显示,RTX+MMF较单用RTX首次复发时间延长了2.7倍[中位复发时间比=2.66(95%CI:2.14～3.30)],差异有统计学意义。

FRNS/SDNS+ RTX+MMF治疗随访≥12个月的1项NRCT[42],RTX+MMF(3例)较RTX(6例)年复发次数(0.42vs2.3)差异有统计学意义(P<0.001)。

FRNS/SDNS+ RTX+MMF治疗随访≥12个月的5项研究(1项RCT[41]、2项NRCT[42,43]和2项自身前后对照研究[22,36])的Meta分析(附件1图21)显示,RTX+MMF较RTX+CsA或RTX+安慰剂或停免疫抑制剂对照复发率差异无统计学意义(OR=0.25,95%CI:0.06～1.07);其中,RTX+MMF较RTX+CsA亚组复发率差异无统计学意义(OR=2.89,95%CI:0.59～14.11);RTX+MMF较RTX+安慰剂或停免疫抑制剂亚组复发率减少84%(OR=0.16,95%CI:0.07～0.35),差异有统计学意义。

支持推荐意见2的推荐说明文献[40]结论表明,未维持免疫抑制剂治疗情况下,RTX低、中和高剂量复发风险差异有统计学意义。维持免疫抑制剂治疗情况下,RTX低、中和高剂量复发风险差异无统计学意义。

SDNS患儿随机接受RTX或FK治疗的1项多中心RCT[35],随访1年(RITURNS试验)后再继续随访2年(RITURNSⅡ试验),RTX组59例复发后均接受第2疗程的RTX治疗,44例+MMF,15例未加MMF;FK组56例复发后均转为RTX治疗,52例RTX+MMF,4例未加MMF;RTX单药亚组(n=19)较RTX+MMF亚组(n=96)2年无复发生存率分别为9%vs67%,差异有统计学意义(P<0.000 1)。

需要说明的是,文献[22]为RTX治疗后监测B细胞重建每微升>10个时改为RTX+MMF;文献[41]为4剂RTX后+MMF;文献[36]为RTX前已使用MMF,RTX后继续维持;文献[43]为RTX治疗后+MMF;文献[42]中3/9例为RTX前已使用MMF、RTX后继续维持,6/9例为RTX治疗后+MMF;文献[36,43]霉酚酸谷浓度维持在 2～5 μg·mL-1(最大剂量1 g,bid), 文献[22,41,42]MMF剂量(600～1 200)mg·m-2·d-1(最大剂量2 g·d-1)。

(2)激素用量减少:FRNS/SDNS+ RTX+MMF治疗的随访≥12月激素用量的2项研究(1项RCT[41]和1项NRCT[42])的Meta分析(附件1图22)显示,RTX+MMF较RTX+安慰剂或停免疫抑制剂对照激素用量减少5.5 mg·m-2·d-1(MD=-5.52,95%CI:-7.34～-3.70),相当于0.18 mg·kg-1·d-1,差异有统计学意义。

FRNS/SDNS+ RTX+MMF治疗的1项NRCT[43],RTX+MMF(n=16)较RTX+CsA对照(n=13,起始激素剂量0.35 mg·kg-1·d-1)随访≥12个月激素用量 (SMD=0.5,95%CI:-0.25～1.24)差异无统计学意义。

FRNS/SDNS+ RTX治疗2个疗程随访>24个月的1项队列研究[44],RTX第1疗程达B细胞重建后予RTX第2疗程,RTX第1疗程较第2疗程复发率[93%(42/45)vs56%(9/16)]差异有统计学意义,RTX第2疗程和RTX第1疗程的50%无复发生存时间(335 dvs954 d),差异有统计学意义。

(3)患儿及其家长生存质量:FRNS/SDNS+RTX 4剂(每6个月1剂)+咪唑立宾(每周2次,第1 天500 mg,第2 天550 mg)治疗随访24个月的1项病例系列报告(n=22)[45],首次RTX治疗后12个月11例无复发,24个月10例无复发;RTX使用后24个月较RTX使用前复发次数(1次/人vs5.8次/人)、患儿生存质量测定PedsQL 4.0量表评分[91.5(95%CI:85.1～97.9)vs81.1(95%CI:74.6～87.5)]和患儿父母生存质量PedsQL 4.0量表评分[85.2(95%CI:78.8～91.7)vs74.9(95%CI:68.5～81.3)]差异均有统计学意义。

推荐意见4 RTX治疗FRNS/SDNS+复发后再予RTX可提高无复发生存率,无复发生存时间也有所延长(1D)

推荐说明FRNS/SDNS+ RTX 2剂治疗复发后再次RTX(1～2剂)治疗的1项病例系列报告(n=10) ,随访≥6个月未复发[23]。FRNS/SDNS+ RTX(1～2剂)治疗复发(中位时间10个月)后再予RTX(1～3疗程)治疗的1项病例系列报告(n=5),随访24个月未复发[46]。FRNS/SDNS+ RTX(1～2剂)治疗复发后再予1剂RTX治疗(n=39)的1项病例系列报告(n=46),复发后再次RTX治疗较首次RTX的停用免疫抑制剂后无复发生存中位时间有所延长[8.5(6.5,11.7)个月vs5.6(4.3,8.1)个月][31]。

推荐意见5 推荐至少在RTX治疗前和治疗后1个月检测外周血CD19+/CD20+B细胞计数,5～6个月随访外周血CD19+/CD20+B细胞计数(2D)

推荐说明

(1)B细胞耗竭:FRNS/SDNS RTX 1剂治疗达到B细胞耗竭的2项病例系列报告[26,47]和1项RCT[13]中的RTX组的数据汇总(n=59),1个月时B细胞均耗竭。FRNS/SDNS+ RTX 4剂治疗达到B细胞耗竭的1项病例系列报告[48]和1项RCT[12]中的RTX组的数据汇总(n=39),1个月时B细胞均耗竭。FRNS/SDNS- RTX治疗达到B细胞耗竭的1项RCT[15]中的RTX组(n=15),1个月时B细胞均耗竭。FRNS/SDNS+ RTX治疗的3项研究(2项病例系列报告[26,49]和1项队列研究[36])的Meta分析(附件1图23)显示,RTX单剂和4剂中第1剂输注后1周时达到B细胞耗竭率为88%(95%CI:74%～95%)。

(2)B细胞耗竭期间复发率:FRNS/SDNS RTX治疗达到B细胞耗竭期间复发率的9项研究(4项病例系列报告[27,38,43,50]和4项RCT[14-17]、1项队列研究[36]中的RTX组)的Meta分析(附件1图24)显示,复发(11/280)率为1%(95%CI:0～18%)。

FRNS/SDNS RTX治疗后随访12个月B淋巴细胞亚群的2项队列研究[27,51],复发组较非复发组,RTX应用前记忆B细胞计数差异无统计学意义,RTX应用后记忆B细胞计数(每微升)差异有统计学意义[(40.7±16.7)vs( 12.7±4.5)[51],30(25,41)vs18 (8,27)[27]]、Th17细胞计数(每微升)差异有统计学意义[(12.1±5.2)vs(6.9±2.0)[51],12 (7,23)vs6 (4,10)[27]]。

FRNS/SDNS RTX治疗后随访12个月B淋巴细胞亚群的1项队列研究[26],复发组较非复发组RTX应用前记忆B细胞(%)[2.6 (1.6,3.8)vs2.9 (0.9,4.4)]、IgM记忆B细胞[1.17(0.76,3.04)vs1.37(0.42,2.55)]、转换记忆B细胞[1.31(0.62,3.14)vs0.98(0.29,1.6)]差异均无统计学意义;RTX应用后记忆B细胞[(0.6±0.18)%vs(0.32±0.08)%]差异无统计学意义;IgM记忆B细胞[(0.32±0.05)%vs(0.16±0.04)%]、转换记忆B细胞[(0.38±0.1)%vs(0.08±0.01)%]差异均有统计学意义。多因素分析显示,转换记忆B细胞的重建是FRNS/SDNS复发的独立危险因素(HR=3.45,95%CI:1.39～8.54)。

(3)B细胞重建:B细胞重建检测为RTX使用1周及之后的每月检测,随访时间≥12个月。①外周血CD19+/CD20+B细胞数量每微升>5个或占总淋巴细胞比例>1%水平:FRNS/SDNS+ RTX治疗的5项研究(2项病例系列报告[25,38],1项RCT[13],1项NRCT[43]和1项队列研究[44]中的RTX组)的Meta分析(附件1图25～26)显示,B细胞重建的时间为5.5(95%CI:5.1～5.9)个月;RTX 4剂(分别联合激素、MMF、安慰剂)治疗的2项RCT[12,41]的Meta分析(附件1图27)显示,B细胞重建时间5.0(95%CI:4.5～5.7)个月。②CD19+/CD20+B细胞>3%或每微升>15个:FRNS/SDNS RTX治疗3项研究(1项RCT[15]、1项NRCT[42]和1项病例系列报告[52])的Meta分析(附件1图28～29)显示,B细胞重建时间5.0(95%CI:4.4～5.6)个月;FRNS/SDNS+ RTX治疗的1项病例系列报告[47],B细胞重建平均时间4.4个月;③CD19+/CD20+B细胞每微升>10个:FRNS/SDNS+ RTX治疗的1项病例系列报告[29],B细胞重建中位时间5.8(4.0～12)个月。

(4)多疗程RTX B细胞耗竭时间:①外周血CD19+/CD20+B细胞数量每微升>5个或占总淋巴细胞比例>1%:FRNS/SDNS+ RTX 2疗程(n=16)较RTX首疗程(n=45)治疗的1项队列研究[44],RTX第2疗程后较首疗程B细胞耗竭中位时间长[8.0(5.7～9.2)个月vs5.8(4.8～7.3)个月]。FRNS/SDNS+ RTX治疗复发后或巩固治疗重复使用RTX的1项病例系列报告[53],346例(1 149个疗程)随访中位时间5.9(4.3,7.7)年,632个疗程进行了B细胞监测,622个疗程(98.4%)B细胞重建中位时间6.1(95%CI:6.0～6.3)个月,70%(435/622)复发,复发中位时间在B细胞重建后的2.6(0.2,10.0)个月;②CD19+/CD20+B细胞>3%或每微升>15个:FRNS/SDNS+ RTX 3剂(首疗程)治疗达B细胞重建后予RTX 3剂巩固治疗(n=5)随访>12个月的1项病例系列报告[54],首疗程后B细胞均耗竭,耗竭时间(7.0±1.0)个月,巩固治疗后B细胞耗竭时间均持续>15个月;③CD19+/CD20+B细胞每微升>10个:FRNS/SDNS+ RTX(1～4剂)治疗(首疗程)达B细胞耗竭再予RTX(1～4剂)巩固治疗(n=22)随访>12个月的1项病例系列报告[48],首疗程RTX后B细胞均耗竭,平均耗竭时间7.9(3.0～15.3)个月,其中14例B细胞重建再予RTX后B细胞耗竭时间持续>15个月。FRNS/SDNS+ RTX 4疗程(3个月1次)治疗的1项病例系列报告[55],随访中位时间3.2(1.9,3.8)年,首疗程RTX后B细胞耗竭率80%(4/5),4例B细胞耗竭持续>21个月。

推荐意见6 RTX治疗SSNS患儿不增加严重不良事件和感染发生率(1D)

推荐说明SSNS RTX治疗的4项研究[12,14,16,17]的Meta分析(附件1图30)显示,RTX较安慰剂或常规免疫抑制剂对照严重不良事件发生率(14/140vs9/122)差异无统计学意义,RTX较安慰剂对照亚组和常规免疫抑制剂对照亚组严重不良事件发生率差异亦均无统计学意义。

SSNS RTX治疗的8项研究[12-14,16-20]的Meta分析(附件1图31)显示,RTX较安慰剂或常规免疫抑制剂对照不良事件发生率(130/199vs107/192)差异无统计学意义,RTX较安慰剂对照亚组和常规免疫抑制剂对照亚组不良事件发生率差异亦均无统计学意义。

SSNS RTX治疗单独报告药物相关不良反应的1项RCT[16],RTX较FK对照药物相关不良反应发生率(10/20vs17/20)差异有统计学意义,明确药物相关不良反应发生率(9/20vs7/20)差异无统计学意义,可能药物相关不良反应(3/20vs17/20)差异有统计学意义。

SSNS RTX较安慰剂组治疗的1项多中心RCT[12],中性粒细胞减少发生率(4/24vs0/24)差异有统计学意义(OR=8.47,95%CI:1.12～64.20)。SSNS RTX较FK组治疗的1项单中心RCT[16],中性粒细胞减少发生率(1/20vs0/20)差异无统计学意义(OR=7.39,95%CI:0.15～372.38)。

SSNS RTX治疗11项病例系列报告[11,31,34,43,56-62]中性粒细胞减少发生率的Meta分析(附件1图32)显示,中性粒细胞减少发生率为5%(19/369,95%CI:3%～8%)。

SSNS RTX较安慰剂组治疗的1项多中心RCT[12],淋巴细胞减少发生率(4/24vs4/24)差异无统计学意义(OR=1.00,95%CI:0.22～4.49)。SSNS RTX较FK组治疗的1项单中心RCT[16],淋巴细胞减少发生率(0/20vs1/20)差异无统计学意义(OR=0.14,95%CI:0～6.82)。

SSNS RTX较安慰剂组治疗的1项多中心RCT[12],感染发生率(23/24vs18/24)差异无统计学意义(OR=7.67, 95%CI:0.85～69.54)。SSNS RTX较常规免疫抑制剂对照组治疗的2项[16,17]RCT的Meta分析(附件1图33)显示,感染发生率(33/56vs23/38)差异无统计学意义(OR=2.83,95%CI:0.69～11.62)。

SSNS RTX治疗的11项病例系列报告[9,11,34,36,43,46,54,61-64]低IgG血症发生率的Meta分析(附件1图34)显示,低IgG血症发生率为26%(104/393,95%CI:22%～31%),其中2项针对低IgG血症的研究[9,62]中其发生率为51%(56/110,95%CI:42%～60%);SSNS RTX治疗的3项病例系列报告[9,63,65]的Meta分析(附件1图35)显示,持续性低IgG血症(34/257)发生率为13%(95%CI:10%～18%)。

SSNS RTX治疗的5项病例系列报告[10,11,50,60,66]ARA检出率的Meta分析(附件1图36)显示,ARA检出率为16%(15/96,95%CI:10%～24%);SSNS RTX治疗3项病例系列报告[31,59,66]血清病发生率的Meta分析(附件1图37)显示,血清病发生率为5%(6/129,95%CI:2%～10%)。

SSNS RTX治疗21项病例系列报告[7,11,24,28,36,43,46-48,50,52,54,55,57,59,64,67-71]输液反应发生率的Meta分析(附件1图38)显示,输液反应发生率为31%(269/856,95%CI:28%～35%)。

SSNS 预防RTX治疗患儿不良反应主要集中于RTX输注前、输注中和输注后3个时段。32项研究中的843例患儿RTX输注前预防用药:口服对乙酰氨基酚26项研究725例,口服/静脉使用激素26项研究733例( 甲泼尼龙19项研究589例、氢化可的松4项研究79例、地塞米松2项研究35例、倍他米松1项研究30例),口服/静脉/肌注使用抗组胺药30项研究811例(扑尔敏16项研究488例,苯海拉明9项研究201例、西替利嗪1项研究70例、非那根2项研究35例、赛庚啶2项研究17例)。 8项研究中的147例患儿RTX输注中预防用药:输注时通过控制输液速度、药物配伍浓度、密切监测等方式。12项研究中的247例患儿于RTX输注后通过口服复方新诺明预防卡氏肺孢子虫肺炎的发生。

推荐意见7 RTX治疗SSNS患儿不增加总医疗开支(1D)

推荐说明1项单中心回顾性队列研究[21],对接受RTX(n=10)和CNI(n=8)治疗的2～21岁FRNS/SDNS患儿随访≥12个月行成本效果分析。①成本(以美元计):用于维持缓解的医疗支出RTX(16 583±2 492)较CNI (18 036±3 482) 差异无统计学意义(P=0.31);其中药物费用RTX(7 148±1 701)较 CNI(1 082±431)差异有统计学意义(P=0.000 1),住院费用RTX(5 052±1 377)较 CNI(9 420±9 256)、门诊费用RTX(4 384±4 939)较 CNI(7 535±1 107)差异均无统计学意义。将平均维持缓解时间校正至12个月后,年度维持缓解医疗支出RTX(9 703±1 754)较CNI(23 732±9 835)差异亦无统计学意义(P=0.24)。②效果:年复发频次RTX(0.70±0.80)较CNI(0.83±0.78)差异无统计学意义(P>0.05),维持缓解时间(月)RTX(10.10±4.9)较CNI(9.12±7.40)差异无统计学意义(P=0.72),RTX较CNI治疗期间血清白蛋白(g·L-1)水平[(37.4±3.0)vs(34.2±2.0)]和尿蛋白(mg)/肌酐(mg)比值[(0.23±0.19)vs(0.77±0.73)]差异均有统计学意义(P分别为0.03和0.04)。

1项单中心自身前后对照研究[72],对30例FRNS/SSNS患者(儿童期起病5例,成人期起病25例)行成本效果分析,RTX治疗前:各种免疫抑制剂治疗(17.8±13.7)个月,RTX治疗后:RTX治疗(29.8±2.6)个月,①成本(以美元计):月平均医疗开支RTX治疗前24个月(2 923±5 803)较RTX治疗后24个月(1 280±578)差异无统计学意义(P=0.06),其中住院费用(P=0.05)和门诊费用(P=0.16)差异均无统计学意义;②效果:RTX治疗前24个月较RTX治疗后24个月复发率(30/30vs6/30)、复发次数[(4.30±2.76)vs(0.27±0.52)]、激素(mg·d-1)用量[(24.1±13.4)vs(0.2±0.6)]、环孢素(mg·d-1)用量[(89.8±64.5)vs(12.5±29.1)]差异均有统计学意义(P均<0.01);③成本效益:RTX治疗前24个月较RTX治疗后24个月医疗开支(美元)(70 155vs30 726,P=0.06)和复发次数(4.3vs0.27,P=<0.01)均下降,差异均有统计学意义。

4 指南制作

4.1 注册 在国际实践指南注册与透明化平台(PREPARE)完成中英文双语注册,注册号为IPGRP-2022CN361。启动时间为2022年6月20日,定稿时间为2023年5月17日。

4.2 制作方法 参考《WHO指南制定手册》[73]。指南计划书见附件2。

4.3 临床问题的提出和确定 核心专家组提出临床问题和指南初步选题,对50位临床专家行临床问题优先级问卷调查,基于国际指南制定资格认证(International Guideline Development Credentialing &Certification,INGUIDE)临床问题优先级表格,最终确定9个临床选题,见附件3。

4.4 主要结局指标的确定 经核心专家组讨论,确定主要结局指标:①无复发生存时间(随访时间>3个月);②激素用量(随访时间>3个月);③激素停用时间;④生活质量(随访时间>12个月);⑤CD20+/CD19+B细胞至0;⑥尿蛋白升高或CD20+/CD19+B细胞回升(随访时间>3个月)。

4.5 文献检索及结果

4.5.1 检索数据库和起止时间 英文数据库:PubMed、Embase、Cochrane和Scopus;中文数据库:中国生物医学文献服务系统(CBM)。检索时间为2004年1月1日至2022年6月26日。

4.5.2 检索词和检索式 见附件4。

4.5.3 检索结果 英文数据库共检索到3 843篇文献,其中PubMed 822篇、Embase 1 729篇、Cochrane 129篇,CBM共检索到487篇,剔除不相关、去重后保留459篇[74]。

4.6 文献筛选 初筛和全文筛选均由秘书组刘佳璐、陈秋霞、邵蕾霖3人完成。3人背靠背阅读题目和摘要完成初筛。全文筛选每人完成全部文献数量的75%,保证每篇全文筛选由2人完成,有争议和不确定的文献由工作组沈茜教授复核审查。

4.6.1 初筛及全文排除标准 ①以动物、细胞为研究对象;②以婴儿、年龄>22岁者为研究对象;③诊断不符合SSNS;④至少一组干预措施未使用RTX治疗;⑤传统综述、病例报告(n<3)、述评、通讯会议和无全文的文献。

4.6.2 筛选结果 459篇进入初筛,阅读题目摘要后删除327篇,132篇进入全文筛选。全文筛选删除57篇,补充2篇,77篇文献行数据提取,推荐意见会议讨论删除12篇,最终纳入65篇文献[74]。

需要说明的是,指南还检索了与主题相关的临床注册信息,共164条(ICTRP 108条,clinical trials 22条,CHiCTR 30条,指南纳入的RCT参考文献中的4条),剔除与指南主题不相关文献 141条,23条临床注册信息至本指南外审结束时,结果正式发表了15篇文献,其中4篇文献符合指南排除标准,11篇文献均在最终纳入的65篇文献中。

4.7 数据提取和证据合成 数据提取由刘佳璐、邵蕾霖、陈秋霞每人提取全部文献的75%,每篇文献数据由2人提取,核对后有争议和不确定的数据由沈茜教授复核审查。证据合成由方法学团队张崇凡培训,王慧珊协助完成。

4.8 证据的评价与分级 方法学团队张崇凡培训刘佳璐、陈秋霞、邵蕾霖,依据RoB 2.0评估工具[75]对RCT文献行偏倚风险评价,使用ROBINS[76]对NRCT和队列研究行偏倚风险评价,根据GRADE[77,78]升降级因素讨论决定是否升降级,病例系列报告不行偏倚风险评价,证据评价和分级情况详见附件5和6。

4.9 从证据到推荐意见(EtD) 选择国内临床专家、社工、患儿家长组成EtD专家组,在指南秘书组充分展现证据后讨论推荐意见,由方法学团队执行EtD决策程序,形成推荐强度及方向,见附件7。

4.10 利益冲突管控 核心专家组和EtD专家均签署利益冲突声明。秘书组为复旦大学附属儿科医院和南京医科大学附属南京儿童医院肾脏科医生,均无偿自愿地参与工作组会议、文献筛选、证据提取、偏倚风险评价、系统评价/Meta分析制作。方法学团队来自于复旦大学GRADE中心,无偿自愿地为指南方法学提供支持和培训。EtD会议为线下形式,核心专家组和秘书组线下会议费用由《利妥昔单抗减少激素敏感型肾病综合征患儿复发的疗效及安全性研究:单臂、开放、多中心临床研究》课题支持。审稿专家无报酬信函审稿。

5 指南制作团队

5.1 核心专家组 徐虹、沈茜(复旦大学附属儿科医院),张爱华(南京医科大学附属儿童医院),夏正坤(中国人民解放军东部战区总医院),张崇凡(复旦大学GRADE中心)。

5.2 EtD专家组 在核心专家组基础上增加了沈颖(首都医科大学附属北京儿童医院),毛建华(浙江大学附属儿童医院),蒋小云(中山大学附属第一医院),刘翠华(河南省儿童医院),邵晓珊(贵阳市儿童医院),王筱雯(华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院),高霞(广州市妇女儿童医疗中心),徐延辉(患儿家长),秦丽辰(患儿家长),简杜莹(医务社工)。

5.3 秘书组 刘佳璐、邵蕾霖(复旦大学附属儿科医院),陈秋霞(南京医科大学附属儿童医院),王慧珊(复旦大学GRADE中心)。

5.4 审稿专家 孙书珍(山东第一医科大学附属省立医院),王墨(重庆医科大学附属儿童医院),吴玉斌(中国医科大学附属盛京医院),于力(广州市第一人民医院),张锐锋(江苏省徐州市儿童医院),赵波(云南省昆明市儿童医院),周建华(华中科技大学同济医学院附属同济医院),王芳(北京大学第一医院),邓芳(安徽省儿童医院),任红(上海交通大学医学院附属瑞金医院)。

6 RTX指南附件目录

指南制作相关文件随正文以附件形式链接在《中国循证儿科杂志》官方网站(www.cjebp.net)上,可免费获取。附件1:指南系统评价/Meta分析图;附件2:指南计划书;附件3:临床选题;附件4:中英文检索式;附件5:文献偏倚风险评价表;附件6:证据概要表;附件7:指南EtD表;附件8:指南制作时间表。