儿童肺腺癌1例病例报告

蒋高立 黄 威 陆爱珍 马阳阳 沈银忠 王立波 张晓波

作者单位 1 复旦大学附属儿科医院呼吸科 上海,201102;2 复旦大学附属公共卫生临床中心结核科 上海,201508;3 复旦大学附属儿科医院病理科 上海,201102;4 共同第一作者

1 病例资料

女,8岁,因“反复咳嗽喘息10月余,加重伴发热2月”于2019年9月2日就诊于复旦大学附属儿科医院呼吸科(我科)。

患儿2018年11月底开始出现发热,热峰39℃,伴咳嗽、喘息气促,2019年2月当地医院查肺部CT提示“粟粒性肺结核”可能,予异烟肼联合利福平口服抗结核治疗4月余后,患儿体温平稳,但喘息气促缓解不明显,逐渐出现口唇、四肢甲床发绀,运动后呼吸困难明显。2019年6月中旬再次因“咳嗽喘息加重、气促伴发绀10余天”入住当地某三甲医院ICU,查脑脊液、痰标本结核/非结核分枝杆菌核酸检测阴性,血抗酸染色阴性,多脏器CT提示头颅左侧额叶可疑低密度灶,双肺急性血行播散肺结核可能性大,肝脏密度降低。心超、腹部B超、头颅MR未见异常。间断予无创呼吸机辅助通气,头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染,利福平+异烟肼+吡嗪酰胺抗结核治疗,呼吸困难好转后自动出院。出院诊断:重症肺炎、Ⅰ型呼吸衰竭、急性血行播散型肺结核(痰涂片阴性)初治、药物性肝炎、低钾血症。出院后继续口服抗结核药物治疗,居家吸氧,仍有口唇、四肢甲床发绀,无发热,偶有喘息,快走时可出现呼吸困难、胸闷等不适。2019年7月初,患儿再次出现持续发热,2019年8月4日在外院就诊,肺部CT示双肺弥漫性渗出伴肺间质改变(图1A)。8月下旬由当地120转运至复旦大学附属公共卫生临床中心结核科,住院2周后排除结核感染,遂于9月2日就诊于我科,门诊拟“间质性肺病、肺含铁血黄素沉着症?囊性肺纤维化病?”收入我科病房。

个人史及家族史:患儿38+4周顺产,出生体重 3 500 g,生后无窒息抢救史。父母体健,否认近亲结婚和遗传性疾病史;哥哥17岁,体健。

入院查体:体温38.5℃,心率116次/min,呼吸45次/min,血压116/78 mmHg;身高145 cm,体重35.1 kg;神志清,反应欠佳,气促,面罩吸氧下吸凹征阳性,全身皮肤弥漫分布片状红色斑疹,数枚 “绿豆”样大小颈部淋巴结,右侧扁桃体Ⅲ度肿大;双肺可闻及中等量干啰音;心音有力,未及杂音;脾肋下未及,肝肋下2 cm,质韧,杵状指(趾)明显,余查体未见异常。

实验室及影像学检查:9月2日:CRP<8 mg·L-1,WBC 4.1×109·L-1,嗜酸性粒细胞(EOS)0.7%,N% 52.9%,PLT 133×109·L-1,Hb 113 g·L-1;9月12日:CRP 49 mg·L-1,WBC 5.1×109·L-1,N% 55.5%,PLT 173×109·L-1,Hb 133 g·L-1;9月17日:CRP 33 mg·L-1,WBC 20×109·L-1,N% 85.5%,PLT 253×109·L-1,Hb 128 g·L-1。血沉18 mm·h-1、ALT 237 U·L-1,血异常细胞及粪、尿常规均阴性。流式细胞CD19+降低(4.01%),免疫球蛋白及IgG亚类均正常;病原学:血嗜肺军团菌抗体、GM试验0.84、腺病毒+肺炎支原体(肺泡灌洗液宏基因测序)均阳性;其他:自身抗体、肿瘤标志物、肌炎抗体、尿生化、T-spot、寄生虫、血涂片均阴性;痰培养、血培养、肺泡灌洗液培养、G试验均阴性;四肢长骨片、头颅正位片、膝关节B超、心超、骨髓细胞学、全身骨平面显像未见异常。

患儿入我科经常规抗感染治疗10 d后咳嗽、气促仍不能缓解,持续高热气促,面罩吸氧支持。复查胸部CT和颈部CT示,两肺广泛间质改变较前进一步加重伴纵隔淋巴结肿大(图1B),双肺呈弥漫网格状影,线状影及部分实变渗出伴少量自发性气胸(图1C)。患儿食欲差,轻度营养不良,杵状指(趾)明显(图1D)。进一步行CT引导下的肺穿刺活检(图1E)和复查支气管镜(图1F)、气管镜下黏膜活检(图1G),肺组织HE染色提示腺癌(图1H),免疫组化提示乳头状腺癌(图1I)。建议进一步行肿瘤转移评估,患儿家属选择自动出院姑息治疗,患儿于2020年11月20日死亡。

2 文献复习

以“儿童肺腺癌”、 “儿童肺部恶性肿瘤”、“儿童肺癌”、“primary lung tumors in children”、“adenocarcinoma”、“child primary pulmonary tumors”中英文关键词在PubMed 、Embase、Web of Science、Scopus、中国知网、维普数据库和万方数据库检索,检索时间均从建库至 2022年12月30日,检索到 (剔除重复报道者) 42篇(英文38篇,中文4篇)病例报告共55例儿童原发性肺腺癌[1-42],32例患儿以呼吸道症状起病,咳嗽、呼吸困难、胸痛、发热是诊断时的主要症状,14例无任何临床症状,5例体检时发现胸部异常影像,以呕吐、腹痛为首发表现者各2例。确诊时的中位年龄为15(12.3,17)岁,年龄最小为10 d,最大为18岁;确诊时37例处于晚期(ⅣA或ⅣB期),24例接受手术治疗,22例接受化疗或放疗+化疗,9例选择姑息治疗对症处理。29例(52.7%)死亡,中位生存期为15.8个月;26例在随访终点仍存活,中位随访时间为31.3个月。对55例儿童原发性肺腺癌行Kaplan-Meier生存分析,中位生存时间为39.6个月,Log-Rank检验(表1)发现:男性和起病年龄<13岁不影响生存时间,以呼吸道症状起病、确诊时处于ⅣA或ⅣB期、姑息治疗均可降低生存时间,外科手术可延长生存时间。进一步行COX多因素分析,以呼吸道症状起病(HR=1.415,95%CI:0.548～3.653,P=0.473)、处于ⅣA或ⅣB期(HR=1.527,95%CI:0.433～5.383,P=0.510)、姑息治疗(HR=2.094,95%CI:0.785～5.599,P=0.14)差异无统计学意义,外科手术是影响生存时间的保护性因素(HR=0.162,95%CI:0.041～0.639,P=0.009)。

3 讨论

原发性肺腺癌在儿童中的发生率极低[43],占儿童恶性肿瘤的0.2%[7],国内既往仅报道3例儿童肺腺癌病例,本文肺腺癌患儿在外院曾诊断为肺结核,最终通过CT引导下肺穿刺病理确诊肺腺癌。国外研究表明肺结核是从不吸烟的亚洲女性患肺癌的风险因素[44],本文病例是否由于肺结核感染后发生肺腺癌、还是肺腺癌合并肺结核感染,无法得出结论,就诊我院时已抗结核治疗10个月。

本文患儿入我科后2次行流式细胞检测均显示B细胞数量明显下降,存在不同程度的免疫功能下降,容易合并机会致病微生物感染,故能解释患儿的肺泡灌洗液宏基因测序提示合并肺炎链球菌、短链奴卡菌、人类腺病毒、肺炎支原体等非典型病原体的混合感染。

儿童肺腺癌的发生率低,起病隐匿,临床表现缺乏特异性,确诊难度大[45],误诊率高,与儿科医生对该类肺部罕见病缺乏警惕性和认知度有关。本文复习文献结果显示,58.2%(32/55)的肺腺癌患儿以呼吸道症状首诊,25.4%(14/55)无任何临床症状,9%(5/55)体检时发现胸部异常影像,4%(2/55)以呕吐为首发表现,67.3%(37/55)肺腺癌患儿确诊时处于晚期(ⅣA或ⅣB期)。本文病例误诊为肺结核10个月,故对基础病因不明的弥漫性肺部病变或间质性肺病患儿经验性抗感染后无改善者,应警惕恶性肿瘤的发生,尽早行病理确诊。肺部恶性肿瘤的首选诊断方法是肺活检[43],CT引导下肺穿刺活检或胸腔镜下活检创伤小,容易被患儿家属接受,可以缩短儿童肺腺癌因症状不典型而延误诊断的时间。

本文对55例儿童原发性肺腺癌进行文献复习,Kaplan-Meier生存分析显示,外科手术可延长生存时间[手术63.6(53.6,73.6)个月,非手术22.8(12.5,33.1)个月],进一步行COX多因素分析,外科手术是影响生存时间的保护性因素(HR=0.162,95%CI:0.041～0.639,P=0.009)。与Abele等[1]报道12例儿童肺腺癌患者的3年总生存率(64%±15%)较为一致,可能与儿童基础状态更好、临床医生积极选择手术有关。尽管手术有利于预后,但儿童肺腺癌的总体预后较差,其中位生存时间为39.6个月。

当肺组织活检确诊腺癌,应行肿瘤转移评估,同时检测各种癌基因驱动突变,包括EGFR、KRAS、BRAF、ROS-1和ALK。