瑞马唑仑与艾司氯胺酮用于小儿术前镇静的临床效果与安全性对比

吴美潮，杨芳芳，马行军，蔡 宁

阜阳市人民医院麻醉科，安徽 阜阳236000

小儿认知功能低下，对情感的调节性较差。大多数需要手术的患儿与父母分离、进入陌生的手术室环境会出现哭闹、挣扎等焦虑及恐惧表现［1］。而严重的术前焦虑情绪会增加患儿麻醉诱导、苏醒期的不良反应以及术后不良行为的发生风险［2,3］。因此，术前镇静逐渐成为小儿舒适化医疗的重要组成部分。目前国内常用的术前镇静方法是静脉应用镇静药物如丙泊酚、咪达唑仑、艾司氯胺酮等，其中艾司氯胺酮起效快，呼吸循环抑制轻微，作用显著，已被多项研究证实其用于小儿术前镇静临床效果好，安全性高，并得到了临床广泛认可与推广［4,5］。瑞马唑仑作为咪达唑仑类似物，是一种新型镇静药物，起效迅速，半衰期短，停药后苏醒迅速［6］，目前已有报道用于患儿短小手术麻醉及门诊检查镇静［7］，但用于小儿术前镇静尚未见报道。本研究对瑞马唑仑与艾司氯胺酮用于小儿术前镇静的临床效果进行了对比，明确瑞马唑仑作为小儿术前镇静用药的有效性及安全性，为小儿围术期麻醉管理提供综合的参考依据，以进一步改善患儿及家属就医体验，加速康复，提高满意度。

1 资料和方法

1.1 一般资料

本研究经过医院伦理委员会批准（批号：[2022]157号），所有患儿家属均签署知情同意书。选择阜阳市人民医院2022年1月～2023年3月择期行双侧扁桃体和（或）腺样体切除手术的患儿。纳入标准：年龄1～4岁；ASAⅠ～Ⅱ级；BMI15～18 kg/m2。排除标准：有神经系统疾病、精神疾病、心肺疾病病史；肝肾功能异常；对研究中使用药物存在过敏的患儿；术前24 h应用镇静或镇痛药物者。剔除标准：患儿或监护人要求退出；术中出现手术意外者；数据缺失或失访者。

1.2 分组及镇静方法

研究为双盲设计，患者、麻醉医师及观察评分人员均不知晓分组情况，使用药物均事先配好并隐藏药物名称。采用随机数字表法将患儿分为两组：瑞马唑仑组（R组）及艾司氯胺酮组（S组），R组静脉应用瑞马唑仑（生理盐水稀释至1 mg/mL）0.2 mg/kg进行术前镇静，S组静脉应用艾司氯胺酮（生理盐水稀释至2.5 mg/mL）0.5 mg/kg进行术前镇静，两种药物均为无色透明溶液，静脉注射用量均为0.2 mL/kg。两组患儿术前均未用任何药物，并在病房提前建立外周静脉通路。术前镇静在手术等待区进行，并由家属陪同。使用便携式监护仪监测平均动脉压（MAP）、血氧饱和度（SpO2）及心率（HR），携带简易呼吸器备用。待药物完全起效，将患儿转运至手术室，常规心电图、血压、心率、指脉氧饱和度监测，面罩吸氧，并进行诱导时面罩接受程度评分。

1.3 麻醉方法

依次静脉注射芬太尼3 μg/kg，丙泊酚1～3 mg/kg，顺阿曲库铵0.15 mg/kg进行麻醉诱导，气管插管后行机械通气，调节呼吸参数：VT8～10 mL/kg，RR为14～20次/min，PETCO235～45 mmHg，吸呼比1：1.5，吸入氧浓度60%。静脉泵注丙泊酚9～15 mg/（kg·h），瑞芬太尼0.25～0.50 μg/（kg·min）维持麻醉。术中根据手术需要及麻醉深度调节维持药物剂量，使BIS值维持在40～60，术毕停用所有麻醉药物，待达到拔管指征后予以拔除气管导管。术中若出现心动过缓（心率＜55次/min），则静脉推注阿托品0.01 mg/kg，若出现低血压（血压降低超过基线水平20%），则静脉注射麻黄碱0.1 mg/kg；若术后出现躁动现象，静脉注射丙泊酚1mg/kg辅助镇静；若SpO2＜90%，则予抬下颌或面罩加压吸氧处理。

1.4 观察指标及方法

基线指标：年龄、性别、体质量、身高、BMI、手术时间等。主要观察指标：镇静前后分离焦虑评分（PSAS，1分：容易分离；2分：呜咽但容易安抚；3分：哭闹且不易安抚；4分：哭闹并紧紧依附于父母），PSAS＜3分时患儿可与父母顺利分离。次要观察指标：①镇静起效时间（从给药开始至镇静评分达到2分的时间）；②患儿与父母分离时镇静评分（1分，流泪、抗争；2分，警惕；3分，困乏、欲睡；4分，入睡）；③镇静前及镇静后3 min的MAP、HR及SpO2；④诱导时面罩接受程度评分（1分，反抗和生气；2分，害怕、不易安静；3分，害怕、易于安静；4分，不害怕、合作）；⑤麻醉清醒时间；⑥麻醉苏醒期躁动(EA)发生率，通过麻醉苏醒期躁动评分量表（PAED）［8］评分评估，PAED≥10分定义为麻醉苏醒期躁动；⑦麻醉苏醒后Ramsay镇静评分（1分：焦虑不安；2分，合作、安静；3分，入睡，对指令有反应；4分，入睡对轻微刺激有反应；5分，入睡对伤害性刺激有反应；6分，入睡对上述刺激无反应）；⑧术后不良反应（呼吸抑制、恶心、呕吐）；⑨术后第7天、14天电话随访患儿父母，记录其术后不良行为改变（NPOBCs）发生率，通过术后行为量表（PHBQ）［9］评分（包括整体焦虑、睡眠焦虑、分离焦虑、饮食障碍、冷漠与退缩和攻击性6大范畴），PHBQ评分＞0分则认为发生术后不良行为改变；⑩诱导后3 min MAP、HR，麻醉诱导丙泊酚用量，术中维持丙泊酚及瑞芬太尼用量。

1.5 统计分析

根据文献［10］所得艾司氯胺酮0.5 mg/kg用于学龄前儿童术前镇静与父母顺利分离成功率为50%，根据预试验所得瑞马唑仑0.2 mg/kg术前镇静成功率为87%，取α=0.05，β=0.1，每组需28例，预计20%的失访率，每组拟纳入35例。采用SPSS 22.0统计软件进行分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；偏态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）[M(IQR)]表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验，组内比较采用两相关样本Wilcoxon检验；计数资料组间比较采用卡方检验或校正卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料对比

本研究初始纳入患儿70例，2例因监护人要求退出研究，4例数据缺失及3例失访被剔除，最终纳入患儿61例，R组30例，S组31例。两组患儿一般资料（年龄、体质量、身高、BMI、性别、手术时间）对比，差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1 两组患儿一般资料对比Tab.1 Comparison of general information between the two groups of children

2.2 PSAS评分对比

两组患儿镇静前PSAS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；镇静后所有患儿PSAS评分均低于3分，两组对比差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。

表2 两组患儿镇静前后PSAS评分对比Tab.2 Comparison of PSAS scores between the two groups of children before and after sedation[M(IQR)]

2.3 两组镇静前后MAP、HR、SpO2对比

两组患儿镇静前MAP、HR、SpO2比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；与镇静前比较，R 组镇静后3 min MAP、HR、SpO2差异无统计学意义（P＞0.05），S组镇静后3 min MAP、HR高于镇静前，差异有统计学意义（P＜0.05），而SpO2对比差异无统计学意义（P＞0.05，表3）。

表3 两组患儿MAP、HR、SpO2镇静前后比较Tab.3 Comparison of MAP,HR,and SpO2 before and after sedation between the two groups

2.4 患儿与父母分离时镇静评分、诱导时面罩接受程度评分、镇静起效时间、麻醉清醒时间对比

两组患儿与父母分离时镇静评分、诱导时面罩接受程度评分对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；R组镇静起效时间略长于S组，麻醉清醒时间短于S组，差异有统计学意义（P＜0.05，表4）。

表4 两组镇静评分、面罩接受程度评分、镇静起效时间、麻醉清醒时间对比Tab.4 Comparison of sedation scores,mask acceptance scores,sedation onset time,and anesthesia awakening time between the two groups

2.5 两组患儿诱导后MAP、HR，苏醒后Ramsay镇静评分，麻醉期间丙泊酚、瑞芬太尼用量及术后不良反应对比

两组患儿诱导后MAP、HR，苏醒后Ramsay镇静评分及麻醉诱导丙泊酚剂量对比，差异无统计学意义（P＞0.05），术中维持丙泊酚及瑞芬太尼总量对比，S组小于R组，差异有统计学意义（P＜0.05，表5）。两组患儿均未发生呼吸抑制及恶心呕吐等不良反应。

表5 两组患儿诱导后MAP、HR，苏醒后Ramsay镇静评分及麻醉期间丙泊酚、瑞芬太尼用量对比Tab.5 Comparison of MAP and HR after induction,Ramsay sedation scores after awakening and doses of propofol and remifentanil used during anesthesia between the two groups(Mean±SD)

2.6 麻醉苏醒期躁动（EA）发生率、术后不良行为改变（NPOBCs）发生率对比

两组EA及术后7 d、14 d NPOBCs发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05，表6）。

表6 两组麻醉苏醒期躁动发生率、术后不良行为改变发生率对比Tab.6 Comparison of incidences of restlessness during anesthesia recovery and postoperative adverse behavior changes between the two groups[n(%)]

3 讨论

75%接受手术的患儿会出现术前焦虑，术前强制性麻醉诱导可能会导致手术后不良行为改变或成年后心理人格障碍的发生［3,11］，因此，术前镇静成了小儿麻醉的关注重点。而年龄小于4岁是麻醉诱导时行为依从性差的危险因素，随年龄增长，焦虑程度减轻［12］，故本研究选取年龄1～4岁患儿作为术前镇静的研究对象。

当前，小儿术前镇静用药选择、用药途径多种多样。咪达唑仑口服及右美托咪定滴鼻小儿体验感好，接受度高，但起效缓慢［13］。艾司氯胺酮静脉注射起效迅速、作用显著、呼吸抑制轻［10］，是目前小儿用药的研究热点，但存在一些缺陷如经过肝脏代谢可导致消化道症状，刺激交感神经导致心率增快、血压升高等［14］。瑞马唑仑作为一种新型超短效苯二氮卓类镇静药物，是在咪达唑仑的结构上引入了一个丙酸甲酯侧链而成，同样作用于γ氨基丁酸（GABA）-A受体，产生抗焦虑和催眠作用，代谢不受肝肾功能影响，可被氟马西尼拮抗，其起效快，半衰期短，停药后苏醒迅速，无注射痛，且镇静程度可控性强，不良反应少［6,15］。目前已被欧洲、美国、中国批准用于程序性镇静，在日本、韩国还被批准应用于静脉麻醉［16］，其特点符合小儿术前镇静用药的要求。本次研究对瑞马唑仑与艾司氯胺酮用于小儿术前镇静的效果进行了对比，验证了瑞马唑仑用于小儿术前镇静的有效性和安全性。

在张贝贝等［17］研究中证实，艾司氯胺酮用于年龄1～4岁患儿术前镇静的半数有效剂量为0.413 mg/kg，使用该剂量进行术前镇静临床效果好，不良反应少。因此，本研究选取了使用艾司氯胺酮0.5 mg/kg进行术前镇静的患儿作为对照组。

在本研究中，两组患儿使用镇静药物后，PSAS评、与父母分离时镇静评分、诱导时面罩接受程度评分水平相当，且PSAS评分均＜3分，与父母分离时镇静评分及面罩接受程度评分均≥3分，所有患儿顺利与家属分离，并能配合面罩吸氧进行麻醉诱导。这表明0.2 mg/kg的瑞马唑仑用于小儿术前镇静临床效果好，成功率高，有利于麻醉诱导顺利进行。有研究将0.2 mg/kg的瑞马唑仑用于小儿门诊治疗，也验证了其良好的镇静效果［7］。

本研究中发现，S组患儿镇静后，MAP、HR较镇静前明显升高，SpO2则变化不大，而R组MAP、HR、SpO2与镇静前水平相当。这可能与艾司氯胺酮的中枢拟交感神经作用使心率增快，血压升高的特点有关［18］。瑞马唑仑通过与GABA受体和可修饰的氯离子通道直接作用抑制多突触通路产生镇静作用［19］，对呼吸循环系统抑制轻微。据研究证实［20］，瑞马唑仑在剂量为0.01～0.35 mg/kg时，生命体征始终保持平稳，没有低血压或高血压的发生。这也说明应用瑞马唑仑进行小儿术前镇静比应用艾司氯胺酮血流动力学更平稳。

在此次研究中，R组镇静起效时间略长于S组，但苏醒时间短于S组，两组麻醉诱导丙泊酚用量及诱导后3 min MAP、HR对比差异无统计学意义，术中维持丙泊酚及瑞芬太尼用量R组高于S组，差异有统计学意义。艾司氯胺酮具有镇静镇痛作用，术前应用可使患儿维持一定时间镇静状态，有利于麻醉诱导顺利进行。有研究指出艾司氯胺酮静脉注射可在30 s内起效，有效时间为30～40 min［21］，而耳鼻喉科手术普遍短小，术中及术毕可能仍残余艾司氯胺酮部分镇静镇痛作用，使术中丙泊酚和瑞芬太尼用量减少，术后苏醒时间延长。瑞马唑仑作为瑞芬太尼后的又一“软药物”［22］，是超短效苯二氮卓类镇静药物，其起效迅速，使用剂量大于0.075 mg/kg时可在60 s 内起效，代谢迅速，时-量相关半衰期为6.8±2.4 min［23,24］，代谢产物唑仑丙酸几乎不具备药理活性［25］，减少了药物蓄积［26］，且其作用可被特效拮抗剂氟马西尼完全逆转［27］，不会增加麻醉期间循环波动，不影响术中麻醉用药及麻醉苏醒，安全性及可控性强，适用于短小手术，是理想的小儿用药［28］。

本次研究中，两组患儿均未发生严重不良反应，苏醒后Ramsay镇静评分均在浅镇静范围，无过度镇静情况发生，对比差异无统计学意义。据研究，扁桃体及腺样体切除术后患儿出现苏醒期躁动的发生率较高，可达30%～80%，且患儿术前焦虑也是导致苏醒期躁动的危险因素，小剂量艾司氯胺酮术前镇静可有效降低此类手术患儿苏醒期躁动的发生率［29］。本研究中两组患儿苏醒期躁动发生率均较低，对比差异无统计学意义，表明与艾司氯胺酮对比，应用瑞马唑仑术前镇静不增加患儿苏醒期躁动的发生，且不会造成术后过度镇静。

术后不良行为改变（即NPOBCs）是指患儿全麻术后出现焦虑、易怒、梦魇、睡眠及饮食障碍等表现，发生率大于50%［30］，多持续到术后两周。缓解术前焦虑及降低苏醒期躁动的发生率可有效减少NPOBCs的发生。

在本次研究的术后随访中，两组术后第7天及第14天术后不良行为改变发生率均低于20%，可能与瑞马唑仑与艾司氯胺酮的应用有效缓解了两组患儿的术前焦虑情绪有关。且与艾司氯胺酮对比，应用瑞马唑仑组患儿NPOBCs的发生率并无升高，这也验证了瑞马唑仑用于小儿术前镇静是安全可靠的。

本研究的不足之处在于：（1）样本量较少，若得出更准确结果，需进一步扩大样本量或进行多中心研究；（2）本次研究未设计不同剂量瑞马唑仑的组别进行对比，瑞马唑仑用于小儿术前镇静的最佳剂量及安全范围仍需进一步探索；（3）本研究仅纳入了1～4岁患儿，对于其他年龄段患儿使用瑞马唑仑的临床效果需进一步观察研究。

综上所述，艾司氯胺酮及瑞马唑仑均能有效用于小儿术前镇静。与艾司氯胺酮0.5 mg/kg相比，静脉注射瑞马唑仑0.2 mg/kg用于1～4岁小儿术前镇静起效时间略长，苏醒更迅速，血流动力学更平稳，且不增加患儿苏醒期躁动和术后不良行为改变的发生率，具有可行性及安全性。