柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗围绝经期抑郁症临床研究*

焦凤娟,金凯

开封市中医院,河南 开封 475000

围绝经期妇女因卵巢功能逐渐衰退,自主神经功能紊乱,性激素水平异常,进而产生一系列神经心理症状,抑郁是最为常见的精神症状,常发于45～55岁,主要表现为焦虑、紧张、抑郁,多伴随失眠、植物神经紊乱和身体不适等症状,部分患者可伴有妄想、嫉妒、自罪、疑病等[1-2]。有报道称,围绝经期抑郁症的发生率高达25.10%[3]。盐酸文拉法辛缓释胶囊为5-羟色胺-去甲肾上腺素摄取抑制药,可有效改善患者抑郁症状,但伴随一定不良反应[4]。围绝经期抑郁症属中医学“妇人脏躁”“百合病”等范畴[5-7],多由肝气郁结、闭塞神窍所致。柴胡加龙骨牡蛎汤具有疏肝解郁、合里解外、安神的功效[8],可缓解患者抑郁程度,改善临床症状。笔者采用柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗围绝经期抑郁症,并探讨其作用机制,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2019年3月至2020年3月开封市中医院治疗的114例围绝经期抑郁症患者为研究对象,按照随机数字表法分为对照组和研究组,每组各57例。研究组年龄45～59(49.82±4.32)岁;病程(13.51±1.32)个月;汉密尔顿抑郁量表(hamilton depression scale,HAMD)评分(25.51±6.32)分。对照组年龄45～58(49.13±5.21)岁;病程(13.54±1.28);HAMD评分(25.38±6.12)分。两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经开封市中医院医学伦理委员会审核批准(伦理审批号:KY20190312)。

1.2.1 西医诊断标准符合《中西医结合妇产科学》[9]中围绝经期的诊断标准。病史:化学或手术治疗导致绝经的病史,或年龄45岁以上;临床表现:阴道不规则出血或月经紊乱,潮热汗出,精力不集中,记忆力减退,情绪变化,如烦躁、抑郁、焦虑等;伴有泌尿系统及生殖系统萎缩症状;雌二醇(estradiol,E2)<20 ng·L-1,卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)>40 IU·L-1。符合《CCMD-3中国精神障碍分类与诊断标准》[10]中抑郁症的诊断标准:患者兴趣丧失,无愉快感;自我评价过低,合并自责感以及内疚感;伴随睡眠障碍;精神运动激越或迟滞;性欲减退;疲乏感或精力减退;患者食欲降低,体质量明显减轻;伴随联想困难及自觉思考能力下降症状。至少出现以上4项可诊断为围绝经期抑郁症。

1.2.2 中医辨证标准符合《中医证候辨治规范》[11]中肝气郁结型的诊断标准:善太息,伤感忧愁,神志抑郁,烦躁易怒,悲痛欲哭,潮热汗出,失眠多梦,惊悸不安,嗳气,脘腹胀满,胸中烦满,神疲体倦,呃逆,苔薄白,少苔,脉细弦或沉细。

1.3 病例纳入标准符合上述诊断标准;45～60岁;患者及家属知情同意并签署同意书。

1.4 病例排除标准无法正常沟通患者;合并恶性肿瘤、感染病、凝血功能障碍、免疫功能障碍;合并严重脏器功能不全;依从性差;对本次药物过敏者。

1.5 治疗方法对照组给予盐酸文拉法辛缓释胶囊(惠氏制药有限公司,批号:国药准字J20160079,每片150 mg),每日1次,起始剂量75 mg,后可增加至225 mg,连续治疗8周。

研究组在对照组治疗的基础上联合柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗,药物组成:生龙骨(先煎)15 g,生大黄(后下)6 g,茯苓4.5 g,桂枝4.5 g,半夏6 g,人参4.5 g,黄芩4.5 g,柴胡12 g,生牡蛎(先煎)15 g,生姜4.5 g,珍珠母(先煎)20 g,大枣6枚。药物由开封市中医院中药制剂室统一煎制,每日1剂,每剂煎取300 mL,每次150 mL,分早晚2次服用,连续治疗8周。

1.6 观察指标

基于此目标函数，配电网重构是为了使网损尽可能小，即求解目标函数最小值。但评价个体时一般用其适应度函数，习惯将算法优化方向对应适应度值增加方向，所以选择将目标函数的倒数作为适应度函数，考虑到不可行解，因此个体适应度函数确定为：

1.6.1 性激素水平采用电化学发光免疫分析法检测两组患者治疗前后黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、E2、FSH水平。

1.6.2 神经递质水平采用酶联免疫吸附测定法检测两组患者治疗前后血清去甲肾上腺素(noradrenaline,NE)、5-羟吲哚乙酸(5-hydroxyindole acetic acid,5-HIAA)、肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophic hormone,ACTH)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、肾上腺皮质酮(Corticosterone,CORT)、多巴胺(Dopamine,DA)含量。

1.6.3 睡眠质量评分采用匹兹堡睡眠质量指数量表(pittsburgh sleep quality interview,PSQI)评定两组患者治疗前后睡眠质量,此表包括6个项目,总分为18分,评分与睡眠质量呈负相关。

1.6.4 抑郁症状态采用HAMD评分评价两组患者治疗前后抑郁状态,共包含17个项目,总分为78分,8分以上为抑郁症,分数与抑郁症呈正相关。

1.6.5 生活质量评分采用世界卫生组织生存质量测定量表(the world health organization quality of life,WHOQOL-BREF)对两组患者治疗前后生活质量进行评分,总分100分,分数越高,生活质量越好。

1.6.6 临床症状评分采用女性更年期综合征自我诊断评定表(Kupperman)对两组患者治疗前后临床症状进行评分,此表包含疲倦乏力、失眠、忧郁、感觉异常等症状,根据每项症状的无、轻度、中度、重度依次计0～3分,35分以上临床症状较重,20～35分表示临床症状为中度,20分以下表示临床症状较轻。

1.6.7 不良反应记录两组患者治疗过程中眩晕、恶心、口干、便秘、疲乏等不良反应情况。

1.7 疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》[12]制定,痊愈:HAMD评分减少率>75%,临床症状消失;显效:HAMD评分减少率为50%～<75%,临床症状基本消失;有效:患者HAMD评分减少率为25%～<50%,临床症状明显改善;无效:未达到上述标准。

有效率=(痊愈+显效+有效)/n×100%

2 结果

2.1 两组围绝经期抑郁症患者治疗前后激素水平比较两组患者治疗后LH、FSH低于本组治疗前,E2高于本组治疗前,且治疗后组间比较,差异均有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 两组围绝经期抑郁症患者治疗前后 激素水平比较

2.2 两组围绝经期抑郁症患者治疗前后神经递质水平比较两组患者治疗后CORT、ACTH含量低于本组治疗前、5-HIAA、NE、5-HT、DA含量高于本组治疗前,且治疗后组间比较,差异均有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组围绝经期抑郁症患者治疗前后神经递质水平比较

2.3 两组围绝经期抑郁症患者治疗前后WHOQOL-BREF、PSQI、Kupperman、HAMD评分比较两组患者治疗后PSQI、HAMD、Kupperman评分低于本组治疗前,WHOQOL-BREF评分高于本组治疗前,且治疗后组间比较,差异均有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组围绝经期抑郁症患者治疗前后WHOQOL-BREF、PSQI、 Kupperman、HAMD评分比较 分)

2.4 两组围绝经期抑郁症患者临床疗效比较研究组有效率为98.25%,高于对照组的89.47%,差异具有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 两组围绝经期抑郁症患者临床疗效比较 例

2.5 两组围绝经期抑郁症患者不良反应率比较研究组不良反应发生率率为5.26%,低于对照组的15.79%,差异具有统计学意义(P<0.05),见表5。

表5 两组围绝经期抑郁症患者不良反应率比较 例

3 讨论

围绝经期的主要临床表现为潮热汗出、烦躁、失眠等,这一时期由于女性卵巢功能逐渐衰退,影响体内激素含量变化,导致患者出现抑郁、躯体不适、失眠、情绪低落等症状[13-14]。关于围绝经期抑郁症的发病原因有神经肽、5-羟色胺假说、去甲肾上腺素假说、多米诺骨牌学说、雌激素撤退学说等[15-16]。盐酸文拉法辛缓释胶囊是西医常用抗抑郁症药[17],可抑制5-HT、去甲肾上腺素再摄取,使NE和5-HT以高浓度状态分布于突触间隙,从而产生抗抑郁症作用。

围绝经期抑郁症在古籍中无专篇记载,散见于“百合病”“郁证”等病症的论述中,现代中医称为“绝经前后诸证”。本病多由肝气郁结、气滞化火、久而痰生、病久痰生于络、阻滞经脉、瘀血痰浊、神窍闭塞、脑神失养、心神失守,故而产生自罪自责、失眠、抑郁症等精神症状[18]。柴胡加龙骨牡蛎汤出自《伤寒论》,方中柴胡通半表半里之邪,疏肝解郁,为君药;黄芩泻火除燥湿,半夏化痰燥湿,辛散温通,散结削痞,桂枝活血,温通经脉,生大黄利湿导滞,共为臣药,助柴胡和疏肝解郁之功;茯苓宁心安神、补益心脾,生龙骨镇心安神,人参生津养血、补气,生牡蛎重镇安神,养血活血,生姜温中止呕,珍珠母平肝潜阳、安神定惊,大枣活血养血、安神。全方共奏解郁安神、活血泻热、祛痰之功。现代药理学研究表明,柴胡加龙骨牡蛎汤对下丘脑-垂体-肾上腺轴系统有调节作用,调节DA、NE、5-HT等神经递质含量,具有抗抑郁症、安神、镇静、催眠的作用[19-20]。柴胡中柴胡皂苷可降低胆碱能神经系统活性,改善神经递质分泌,使5-HT含量提升,发挥抗抑郁症作用[21-22]。茯苓含有多糖、三萜类成分,具有保肝、镇静、增强免疫力等作用[23]。

围绝经期患者卵巢功能衰退,体内会分泌大量FSH和LH[24]。E2对色胺类神经递质具有调节和代谢作用,可促进5-HT合成,减少5-HT分解,加快5-HT的前体物质渗入大脑,调节患者抑郁情绪。5-HT的代谢产物是5-HIAA,二者含量降低均可产生抑郁症[25-26]。NE可作用于突触后膜α1受体,DA参与精神活动,二者水平升高可改善抑郁程度[27]。CORT由肾上腺皮质分泌,ACTH由垂体前液分泌,二者含量升高可加重抑郁症[28-29]。本研究结果显示,研究组LH、FSH含量低于对照组,E2含量高于对照组,说明柴胡加龙骨牡蛎汤联合盐酸文拉法辛缓释胶囊可调节围绝经期抑郁症患者性激素含量。研究组CORT、ACTH含量及PSQI、HAMD、Kupperman评分低于对照组,5-HT、NE、5-HIAA、DA含量及WHOQOL-BREF评分高于对照组,说明柴胡加龙骨牡蛎汤联合盐酸文拉法辛缓释胶囊治疗围绝经期抑郁症,可改善患者的神经内分泌功能,提高睡眠质量及生活质量,缓解抑郁情绪。林禹舜等[30]给予围绝经期抑郁症患者柴胡加龙骨牡蛎汤联合西药治疗,患者LH、FSH含量降低,研究组E2含量升高,HAMD和Kupperman评分降低,疗效提升,与本研究结果相符。

综上所述,柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗围绝经期抑郁症,可调节患者性激素水平,改善神经递质水平,缓解患者抑郁症情绪,提高患者睡眠质量及生活质量,也可降低不良反应发生率。