益气解郁活血方联合盐酸文拉法新片治疗脑卒中后抑郁症临床研究

崔明浩

镇平县中医院,河南 镇平 474250

脑卒中是临床常见的心脑血管疾病,是患者致残和死亡的主要原因之一。在美国,脑卒中的发生率为1.9%～4.5%,在欧洲,约有1.5%～3.0%的人发生过脑卒中[1-2]。由于脑卒中会引起患者出现肢体障碍和言语不利等情况,通常给脑卒中患者的情绪带来一定的影响,增加焦虑程度和抑郁症感。据统计,脑卒中后抑郁症的发生率约为40%[3],需要引起足够的重视,尤其是脑卒中出院后的前12个月为本病高发期。此外,焦虑和抑郁状态的出现也可能与缺氧或缺血损伤直接相关,后者会损害患者的神经功能和神经递质水平[4]。西医治疗脑卒中后抑郁症多以抗抑郁症药物治疗为主[5],中医在针刺治疗[6-8]、汤药[9-10]等方面取得了较好的临床疗效。笔者采用益气解郁活血方联合盐酸文拉法新片治疗脑卒中后抑郁症,观察其对患者神经功能及神经递质水平的影响,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2020年9月至2022年7月镇平县中医院就诊的88例脑卒中后抑郁症患者为研究对象,按照随机数字表法分为对照组和治疗组,每组各44例。对照组男24例,女20例;年龄(64.57±5.61)岁;脑卒中病程(2.44±1.37)年;抑郁症病程(1.32±0.62)年;基础疾病:高血压32例,2型糖尿病16例,高脂血症17例,其他18例。治疗组男21例,女23例;年龄(64.35±4.71)岁;脑卒中病程(2.68±1.23)年;抑郁症病程(1.25±0.49)年;基础疾病:高血压29例,2型糖尿病18例,高脂血症21例,其他14例。本研究治疗过程中未出现脱落现象,两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例纳入标准(1)符合《中国卒中后抑郁症障碍规范化诊疗指南》[11]脑卒中后抑郁症的诊断标准:发生于脑卒中后,表现为情绪低落和兴趣缺失为主要特征的情感障碍以及相应的躯体症状,影像学表现为丘脑、基底节及深部白质的慢性腔梗病灶或额颞叶和内囊区的梗死表现;(2)未服用过抗抑郁症药物且未参加其他关于脑卒中或抑郁症治疗的临床试验;(3)签署知情同意书;(4)无精神疾病或智力障碍;(5)生命体征平稳,愿意积极配合治疗,查体合作,依从性较好。

1.3 病例排除标准(1)严重肝、肾功能不全、恶性肿瘤、恶性心律失常等急危重症患者;(2)对治疗药物过敏或未按规定服用药物;(3)合并其他疾病,如颅外伤、血管性痴呆、严重颅内感染;(4)脑卒中前有精神病史、失语且有自杀倾向;(5)合并凝血功能障碍、严重血液系统疾病、免疫功能障碍;(6)脑出血引发癫痫大发作、脑膜瘤等其他颅内疾病;(7)非脑卒中引发的焦虑抑郁症等情感障碍或有药物滥用病史。

1.4 治疗方法两组均给予阿司匹林抗血小板、阿托伐他汀降血脂等基础对症治疗。对照组给予盐酸文拉法新片(常州四药制药有限公司,批号:国药准字H20110150,规格25 mg),每日2次,每次 37.5 mg,根据患者病情变化逐渐增至每日75～225 mg。

治疗组在对照组基础上给予益气解郁活血方治疗,药物组成:石菖蒲30 g,党参15 g,茯苓12 g,黄芪30 g,丹参20 g,远志15 g,栀子12 g,川芎10 g,合欢皮20 g,清半夏9 g,白芍12 g,陈皮12 g,柴胡10 g,郁金10 g,天竺黄10 g,鸡血藤12 g,炙甘草 6 g。每日1剂,早晚温服,每次400 mL,两组均连续服用2个月。

1.5 观察指标

1.5.1 实验室指标采集两组患者治疗前后清晨空腹静脉血5 mL,采用酶联免疫吸附法测定炎性因子水平[肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin,IL-6)、超敏C反应蛋白(hypersensitive C reactive protein,hs-CRP)]及血清神经递质水平[5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、多巴胺(dopamine,DA)、神经生长因子(nerve growth factor,NGF)、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)]。采用酶联免疫定量法测定血清神经功能因子水平[中枢神经特异蛋白(S100 calcium binding protein β,S100β)、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein,MBP)]。

1.5.2 神经功能缺损情况采用美国国立卫生院神经功能缺损评分(national institutes of health neurological deficit score,NIHSS)对两组患者治疗前后神经功能缺损程度进行评分,包括意识水平、面瘫、肢体运动、感觉、语言、构音障碍等11项内容,每一项内容根据损伤程度进行评分,总分为42分,分数越高情况越差[12]。

1.5.3 抑郁症状态采用汉密尔顿抑郁量表(hamilton depression scale,HAMD)对两组患者治疗前后抑郁症状态进行评分,主要包括抑郁症情绪、有罪感、自杀、入睡困难等共17项内容,每项内容根据其严重程度计分1～4分,总分为42分,分数越高,抑郁症情况越严重[13]。

1.6 疗效判定标准依据HAMD评分的减分率情况判断疗效[14],显效:患者抑郁症状态恢复正常,抑郁症量表评分减少率>90%;有效:患者抑郁症状态基本恢复正常,抑郁症量表评分减少率为75%～<90%;好转:患者抑郁症状态减轻,抑郁症量表评分减少率为50%～<75%;无效:患者仍伴有抑郁症,抑郁症量表评分减少率<50%。

抑郁症量表评分减少率=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%

有效率=(显效+有效+好转)/n×100%

2 结果

2.1 两组脑卒中后抑郁症患者临床疗效比较治疗组有效率为88.64%,对照组有效率为70.45%,两组有效率比较,差异具有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 两组脑卒中后抑郁症患者 临床疗效比较 例(%)

2.2 两组脑卒中后抑郁症患者治疗前后炎性因子水平比较两组患者治疗后TNF-α、IL-6及hs-CRP等血清炎症水平低于本组治疗前,且治疗后治疗组低于对照组(P<0.05),见表2。

表2 两组脑卒中后抑郁症患者治疗前后 炎性因子水平比较

2.3 两组脑卒中后抑郁症患者治疗前后神经递质水平比较两组患者治疗后5-HT、DA、NGF、BDNF等神经递质水平高于本组治疗前,且治疗后治疗组高于对照组(P<0.05),见表3。

表3 两组脑卒中后抑郁症患者治疗前后神经递质水平比较

2.4 两组脑卒中后抑郁症患者治疗前后血清神经功能因子比较两组患者治疗后S100β蛋白、NSE、MBP均低于本组治疗前,且治疗后治疗组低于对照组(P<0.05),见表4。

表4 两组脑卒中后抑郁症患者治疗前后 血清神经功能因子比较

2.5 两组脑卒中后抑郁症患者治疗前后NIHSS、HAMD评分比较两组患者治疗后NIHSS、HAMD评分均低于本组治疗前,且治疗后治疗组低于对照组(P<0.05),见表5。

表5 两组脑卒中后抑郁症患者治疗前后NIHSS、 HAMD评分比较 分)

3 讨论

许多研究者认为,脑卒中后抑郁症的发病机制与神经内分泌水平有关[15]。单胺类神经递质变化,如5-HT、NGF等可调节人体情绪,加快神经细胞损伤修复,达到营养和保护神经的目的[16]。研究发现,神经递质水平较低的患者更容易诱发抑郁症,且会有自杀倾向,这可能与神经细胞受体缺乏活性有关[17]。S100β蛋白、NSE、MBP是神经功能的常见因子,其表达水平与抑郁症的发生呈正相关,血清神经功能因子水平升高,其抑郁症程度更为严重[18]。炎性细胞因子可激活性腺轴增加皮质醇的合成,同时激活色氨酸导致色氨酸降解为具有神经毒性的 3-羟基犬尿氨酸,减少5-HT合成诱发患者出现抑郁症状态,因此,炎症反应与抑郁症程度呈高度相关[19]。

中医认为,脑卒中后抑郁症多因气机逆乱、阴阳失调,髓海失于濡养,瘀血阻滞脑络,进一步引发心神失养,蒙蔽心窍,形成中风。中风后则会出现气机不畅、瘀血阻滞,血溢于脉络,进而导致气血生化无源,脏腑失于濡养,加之中风后易情绪不畅,肝失疏泄,形成郁证。因此,本病病位在脑、心,瘀血、气滞为发病之标,益气活血、解郁安神、醒脑开窍为主要治疗原则。

益气活血汤由远志汤联合补阳还五汤加减化裁而来,方中石菖蒲、远志味辛,可醒脑开窍、安神益智,共为君药;丹参、川芎、郁金发挥活血祛瘀之功,合欢皮、栀子可行气解郁除烦,共为臣药;佐以党参、茯苓、黄芪益中焦脾胃,除湿化浊,柴胡、白芍二药合用,散收结合,肝气调达、调畅情志,鸡血藤行血活血,使活血而不伤正,半夏、陈皮、天竺黄可健脾化痰,防止痰湿蒙蔽心脑;炙甘草调和诸药,为使药。诸药合用,共奏益气健脾、理气活血、疏肝解郁之效,可增加动脉血流量,改善动脉循环,透过血脑屏障发挥营养神经的作用,可缓解卒中引发的抑郁症焦虑情绪。

现代药理学研究发现,远志、石菖蒲可通过调控γ-氨基丁酸改善乙醇导致的神经系统紊乱,恢复神经系统平衡,对神经系统具有保护作用[20],远志的有效成分山酮具有抗抑郁的药理活性,其作用机制可能与提高脑单胺氧化酶活性、降低超氧化物酶活性有关,同时也与下丘脑-肾上腺皮质轴介导作用密切相关[21]。刘永杰等[22]通过分子对接研究发现,石菖蒲有10余种抗抑郁的有效成分,其作用的发挥与环阿屯醇等化合物密切相关。张立娟等[23]研究发现,丹参有效成分中的酚酸类成分,如丹参酚酸B对缺血性脑细胞具有修复作用,可减轻神经炎症反应对脑回路的损伤,并抑制神经元细胞凋亡,也可通过调节小胶质细胞激活及平衡炎症反应,促进抑郁的病理转归,最终达到促进神经再生、提高神经营养因子的表达的目的。李筱楠等[24]通过网络药理学研究证实,川芎的有效成分为丁基苯酞,具有保护神经细胞的作用,可通过提高单胺类神经递质浓度达到治疗抑郁症的目的。杨磊等[25]研究发现,合欢皮的有效成分为正丁醇,可提高脑内氨基丁酸含量,降低脑内5-HT含量而发挥抗焦虑抑郁症的作用,同时可减少脑部细胞凋亡,提高单胺类神经递质的表达,进一步提高脑内神经源性营养因子,最终可改善抑郁症状态。张梓琪等[26]通过网络药理学证实,柴胡-郁金药对治疗抑郁症疗效确切,其有效成分可通过5-HT通路影响雌激素的合成,激活自然杀伤细胞途径而降低炎性因子水平,从而在神经突触的调节和代谢中发挥治疗抑郁症的作用。

本研究结果显示,两组患者治疗后TNF-α、IL-6、hs-CRP、S100β蛋白、NSE、MBP低于本组治疗前,且治疗后治疗组低于对照组(P<0.05)。表明,益气解郁活血方可降低患者的炎症应激反应,提高血清5-HT、DA、NGF、BDNF水平,从而保护患者的神经功能。赵涵等[27]采用醒脑解郁汤治疗卒中后抑郁症,结果显示,醒脑解郁汤可改善患者的生活质量,提高血清去甲肾上腺素及5-HT水平,疗效显著。刘刚等[28]采用针药并用治疗卒中失语伴抑郁症患者,结果发现针药并用可增强神经皮质兴奋性,改善脑循环,减轻患者的抑郁症程度。

本研究结果显示,两组患者治疗后NIHSS、HAMD评分均低于本组治疗前,且治疗后治疗组低于对照组(P<0.05)。结果表明,益气解郁活血方可改善脑卒中后抑郁症患者的神经功能缺损情况及抑郁症状态。作用机制可能与通过激活相关信号传导通路,显著上调磷酸化蛋白表达,从而减轻卒中后引起脑损伤,改善患者焦虑抑郁症状态等有关。也有研究证实[29-31],中药方剂可通过刺激相关信号通过以激活血栓生成素受体-2,从而促进颅内新生血管的形成,还可上调血管内皮生长因子受体活性,改善脑卒中患者的血流动力学指标,调节血管再生和促进局部微血管重构,增加脑卒中患者脑组织血管生成素的转录,促进病变部位微血管重建,协助损伤组织修复,改善脑神经递质水平,提高脑神经营养因子表达[32-34]。现代药理学研究证实,益气解郁活血方相当于具有神经保护作用的化合物,在抗氧化、提高记忆能力、恢复神经损伤、提高免疫力等方面发挥重要作用,还具有减少氧化应激、改善认知能力损伤、保护神经元细胞等作用。Liu等[35]研究发现,补阳还五汤在缺血性脑卒中后抑郁症的治疗中,发挥了线粒体对脑卒中诱导的脑损伤的保护作用,增强线粒体吞噬和抑制线粒体介导的细胞凋亡,减少氧化应激和通过激活脑中信号通路的铁细胞凋亡,而发挥保护神经细胞的作用。

综上,益气解郁活血方联合盐酸文拉法新片治疗脑卒中后抑郁症,可降低患者血清神经功能因子水平及炎性因子水平,提高血清神经递质水平,改善神经功能缺损情况,减轻患者抑郁症状态。