瞬时弹性成像及血清HBsAg、HBV DNA联合评估乙型肝炎肝纤维化程度的价值

王大龙 王涛 王康娥

乙型肝炎病毒感染是备受世界各国关注的健康问题,乙型肝炎患者在病毒感染的长期影响下可逐渐发展为肝硬化,病情严重者还可进一步发展为肝细胞癌[1-2]。早期评估肝纤维化并及时干预对于肝硬化的防治具有重要作用。肝组织病理活检目前仍是评估肝纤维化的金标准,但该方法为有创性检查,患者依从性较低,因而难以重复检查,临床仍需探寻其他灵敏度、特异度高且易于检测的指标[3-4]。近年来瞬时弹性成像作为一种无创性检查在肝纤维化的评估中应用逐渐增加,血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、HBV DNA的变化与乙型肝炎肝纤维化的病情进展密切相关[5-6]。本研究旨在探讨瞬时弹性成像及血清HBsAg和HBV DNA联合评估乙型肝炎肝纤维化程度的价值。

资料与方法

一、研究对象

2019年2月-2023年4月淮南朝阳医院收治77例慢性乙型肝炎患者,男性46例、女性31例;年龄18～72岁,平均(45.30±12.40)岁;体质指数(BMI)19～27 kg/m2,平均(22.96±3.47)kg/m2。患者诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南》[7]标准,且均接受肝脏穿刺活检判定肝纤维化分期,其中S0期(无纤维化)14例、S1期(门脉周围纤维化但无纤维分隔)20例、S2期(门脉周围纤维化且存在少量纤维分隔)21例、S3期(大量纤维分隔但无肝硬化)13例、S4期(肝硬化)9例。不同肝纤维化程度患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性(见表1)。纳入标准：①年龄≥18岁,临床资料完整;②入组前1年内未接受抗病毒治疗;③均签署知情同意书。排除标准：①肝脏失代偿;②合并肝细胞癌或其他恶性肿瘤;③存在肝移植病史;④酒精性、自身免疫性肝病。研究已获本院伦理委员会批准。

表1 不同肝纤维化程度患者一般资料比较

二、方法

(一)瞬时弹性成像 采用Mindray Hepatus 5检测仪检测肝硬度值,患者均为空腹状态下并取仰卧位,将右手放于脑下,使右侧肋间隙暴露便于探查,检查时为保证准确率,应避开肝内囊肿、结节及大血管等,探头角度和位置确定后,经检测仪确定检测窗口距离肝包膜距离>1 cm,检测时从右腋前线开始检测并将探头与皮肤垂直,对检测位置进行10次有效测量,最终结果取中位数。如果操作成功率≥60 %、并且四分位间距<1/3中位值,则测量结果有效,否则视为无效,无效者需再次进行检测。

(二)血清指标 以化学发光法检测血清HBsAg,以实时荧光定量PCR法检测血清HBV DNA。

三、统计学方法

结 果

一、不同肝纤维化程度患者肝硬度值比较

S0～S1期、S2期、S3期、S4期患者肝硬度值分别为(6.02±1.41)、(9.11±1.46)、(11.26±1.38)、(13.05±1.59)kPa,不同肝纤维化程度患者肝硬度值比较,差异有统计学意义(F=80.713,P<0.05);S4期肝硬度值大于S3期(t=2.813,P<0.05),S3期肝硬度值大于S2期(t=4.259,P<0.05),S2期肝硬度值大于S0～S1期(t=7.791,P<0.05)。

二、不同肝纤维化程度患者血清HBsAg、HBV DNA水平比较

不同肝纤维化程度患者血清HBsAg、HBV DNA水平比较差异有统计学意义(P<0.05);S0～S1期HBsAg水平高于S2期,S2期HBsAg水平高于S3期,S3期HBsAg水平高于S4期,S0～S1期HBV DNA水平高于S3期和S4期,S2期HBV DNA水平高于S4期(P<0.05),见表2。

表2 不同肝纤维化程度患者血清HBsAg、HBV DNA水平比较(IU/mL)

三、肝硬度值与血清HBsAg、HBV DNA评估肝纤维化程度≥S2期的ROC分析经ROC分析,肝硬度值与血清HBsAg、HBV DNA评估肝纤维化程度≥S2期的ROC曲线下面积分别为0.829(95%CI： 0.746～0.912)、0.747(95%CI： 0.678～0.816)、0.723(95%CI： 0.624～0.821),最佳截断值分别为7.362 kPa、148.306 IU/mL、1.092×106IU/mL,敏感度分别为0.774、0.648、0.679,特异度分别为0.920、0.837、0.863,三项指标联合诊断的曲线下面积为0.907(95%CI： 0.861～0.953),敏感度和特异性分别为0.910、0.958,P<0.05,见表3。肝硬度值与血清HBsAg、HBV DNA评估肝纤维化程度≥S2期的ROC分析见图1。

图1 肝硬度值与血清HBsAg、HBV DNA评估肝纤维化程度≥S2期的ROC曲线

表3 肝硬度值与血清HBsAg、HBV DNA评估肝纤维化程度≥S2期的ROC分析

讨 论

在慢性乙型肝炎患者中肝纤维化逐渐发展为肝硬化,此过程在早期是可逆的,但仍有许多患者病情加重发展为失代偿性肝硬化,最后发展为终末期肝病,导致患者的死亡风险增加[8-9]。肝活检目前仍是评估肝纤维化的金标准,但此方法也存在一定局限性,如该方法为有创性,可能导致胆管损伤、出血等,另外肝组织取样存在误差,对结果的判定存在差异,临床对慢性乙型肝炎患者肝纤维化的评估仍需特异性高、检测便捷的指标[10-11]。

与血清学指标相比,瞬时弹性成像作为一种无创诊断方法,不用采集血样和实验室检查。另外瞬时弹性成像测量的指标肝硬度值适用范围更广,作为一项客观的物理参数,不易受到其他因素影响,如肝外器官纤维化、药物因素等,适用于所有慢性肝病患者,即使其处于药物治疗中[12]。其三,血清学指标检测后获取结果的时间较长,而瞬时弹性成像的结果能够立刻获得。瞬时弹性成像技术具备操作简单、无创、重复性好等优势,但也存在部分局限性,如部分研究指出胆汁淤积、肝脏炎症可能影响肝硬度值,此外肝功能指标也对其具有一定影响[13-14]。研究显示[15],在肝脏炎症恢复期,患者血清胆红素及转氨酶水平降低,肝硬度值逐渐降低,因此对于此类患者,瞬时弹性成像检测肝硬度值可能导致误差。因而该方法不能完全替代肝活检,但可作为一种常规筛查手段,减少部分患者的肝活检需要。

血清HBsAg、HBV DNA是慢性乙型肝炎病毒感染进展的两项决定因素,通过检测血清HBsAg水平能够评估患者对乙型肝炎病毒感染的免疫力,可为肝细胞癌的预测提供参考。本研究通过ROC分析发现,血清HBV DNA评估肝纤维化程度≥S2期的ROC曲线下面积为0.747,敏感度和特异度分别为0.648、0.837,提示血清HBsAg作为评估肝纤维化程度的指标具有一定价值。既往报道也指出,血清HBsAg可作为评估慢性乙型肝炎的参考指标,也可反映明显的肝纤维化,对HBsAg进行定量分析,有利于明确肝脏不同阶段病变,为临床诊断慢性乙型肝炎、评估肝纤维化程度提供帮助[16-17]。

在既往有关HBV DNA与肝纤维化关系的研究中,有报道指出HBV DNA水平对肝纤维化程度加重而降低,乙型肝炎病毒介导的免疫反应与宿主的肝损伤密切相关,感染乙型肝炎病毒后,机体产生特异性体液免疫反应、细胞免疫反应,引起肝细胞受损,随着乙型肝炎病毒的持续感染,累积性免疫损伤逐渐加重,肝细胞受损加重,进而引起肝细胞广泛坏死,引起乙型肝炎病毒减少[18-19]。而复制依赖肝细胞,肝细胞受损情况越严重,HBV DNA载量越低[20]。本研究观察不同肝纤维化程度的HBV DNA载量,结果显示从S0期到S4期,HBV DNA载量明显降低。本研究通过ROC分析发现血清HBV DNA评估肝纤维化程度≥S2期的ROC曲线下面积为0.723,敏感度和特异度分别为0.679、0.863,提示血清HBV DNA作为评估肝纤维化程度的指标具有一定价值。另外本研究仍存在部分局限性,如研究为单中心研究、样本量较小,另外本研究采用瞬时弹性成像检测患者的肝硬度值,且比较了不同肝纤维化患者的肝硬度值,但未进一步分析患者肝纤维化分期(S0～S4)与肝硬度分级(F0～F4)的关系,期望在未来研究中进一步探讨该问题,并分析肝硬度分级(F0～F4)与HBsAg、HBV DNA水平的相关性。

综上,不同肝纤维化程度的慢性乙型肝炎患者的肝硬度值及血清HBsAg、HBV DNA存在一定差异,通过瞬时弹性成像检测肝硬度值,检测血清HBsAg、HBV DNA水平对于筛查肝纤维化程度≥S2期的患者具有较好的价值,且三项指标联合评估可进一步提高灵敏度和特异度。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。