sTfR、肝脾CT比值与老年非酒精性脂肪性肝病患者轻度认知功能障碍的相关性

张维 刘清林 张慢 安阳 曹睦涵

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)被认为是代谢综合征的肝脏表现[1]。近年来发现[2],NAFLD患者轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)的发病风险显著提高,如何早期识别NAFLD患者是否发生MCI并尽早干预是提高预后的关键。可溶性转铁蛋白受体(soluble transferring receptor,sTfR)是反映机体铁代谢最灵敏的生物标志物,肝脾CT比值可反映肝脏脂肪蓄积的严重程度,均与MCI的发病机制相关[3],蒙特利尔认知功能量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)评分是评估临床认知功能障碍的一项有效指标,本研究对年龄>60岁的NAFLD患者作回顾性分析,探讨NAFLD患者血清sTfR、肝脾CT比值与MoCA评分的关系。

资料与方法

一、研究对象

纳入2019年3月5日—2020年3月5日于北京中医药大学东方医院就诊的老年NAFLD患者110例和健康体检者50例(对照组)作为研究样本。纳入标准：①符合文献[4]中关于NAFLD的相关诊断标准,且经肝脏组织病理确诊;②年龄>60岁;③临床资料齐全。排除标准：①导致脂肪肝的特定疾病(如病毒性肝炎、酒精性脂肪肝、药物性肝损伤等);②心、肝、肾等功能异常者;③伴有恶性肿瘤及严重感染性疾病者。入院后采用MoCA评分进行MCI的评估,MoCA评分<26分定义为MCI组(61例),MoCA≥26分定义为非MCI组(49例)。其中,MCI组男35例,女26例,平均年龄(68.98±4.15)岁;非MCI组男29例,女20例,平均年龄(69.01±4.09)岁;对照组男29例,女21例,平均年龄(68.89±4.20)岁,三组在年龄及性别方面差异无统计学意义(P>0.005)。受试者均知晓本研究相关内容并签署了知情同意书,且已获得我院伦理委员会的审批。

二、研究方法

(一)收集资料 收集3组患者的年龄、性别、教育年限、体质指数(BMI)、舒张压、收缩压、合并糖尿病、合并颈动脉斑块、他汀类药物使用情况、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)、三酰甘油(triacylglycerol,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、尿酸(uric acid,UA)、血红蛋白(hemoglobin,Hb)、血清铁(serumiron,SI)、血清铁蛋白(serum ferritin,SF)、转铁蛋白(transferrin,TRF)、可溶性转铁蛋白受体(soluble transferring receptor,sTfR)、肝脾CT比值、MoCA评分以及双侧海马N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate,NAA)、胆碱(Choline,Cho)、肌酸(creatine,Cr)间的比值(左侧NAA/Cr、右侧NAA/Cr、左侧Cho/Cr、右侧Cho/Cr),进一步采用Pearson相关性分析老年NAFLD患者MoCA评分与上述指标的相关性,然后采用logistic回归分析NAFLD患者MoCA评分<26分的危险因素。

(二)认知功能的评估 采用蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)对本研究受试者进行认知功能评定,包括语言、抽象、命名、注意、定向力、延迟回忆、视空间与执行功能。为避免教育程度对评分的影响,受教育年龄≤6年者,MoCA评分+2分,受教育年龄≤12年者,MoCA评分+1分,MoCA≥26分为无认知功能障碍,MoCA总分<26分为认知筛查阳性,以MoCA量表评估结果阳性为NAFLD患者发生MCI的标准。

三、统计学分析

采用SPSS 25.0软件分析数据。正态分布的计量资料以均数±标准差表示,两组比较采用LSD-t检验;非正态分布的计量资料以中位数表示,两组比较采用Mann-Whitney检验;计数资料以百分比(%)表示,两组比较采用χ2检验。多组间比较采用方差分析,相关性分析采用Pearson分析,老年NAFLD患者发生MCI的危险因素采用logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、三组基线资料比较

左侧NAA/Cr、右侧NAA/Cr、sTfR、肝脾CT比值在对照组、非MCI组、MCI组依次下降,组间比较差异有统计学意义(P<0.05);BMI≥25、TG、LDL-C、MoCA在对照组和非MCI组中比较差异无统计学意义(P>0.05),与对照组和非MCI组比较,MCI组BMI≥25、TG、LDL-C明显更高,MoCA明显更低(均P<0.05)。而三组教育年限、舒张压、收缩压、合并糖尿病、合并颈动脉斑块、他汀类药物使用情况、HbA1c、FPG、FINS、TC、HDL-C、左侧Cho/Cr、右侧Cho/Cr、Hb、SI、SF、TRF比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 三组基线资料比较

二、相关性分析

老年NAFLD患者MoCA评分与左侧NAA/Cr、右侧NAA/Cr、sTfR、肝脾CT比值呈正相关,与LDL-C呈负相关(P<0.05),而与其他指标不相关(P>0.05)。见表2。

表2 Pearson分析老年NAFLD患者MoCA水平与基线资料各参数的相关性

三、老年NAFLD患者MoCA评分<26分的危险因素

以MoCA评分为因变量(MoCA评分<26分为0,MoCA评分≥26分为1),以表2中所有的指标为自变量,进一步行logistic回归分析,发现sTfR、肝脾CT比值、BMI≥25、TG是老年NAFLD患者发生MCI的危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 logistic回归分析老年NAFLD患者发生MCI的危险因素

讨 论

MCI是一种介于正常老化与痴呆之间的具有轻度记忆力损害的认知损伤状态,转化为痴呆的风险很高。NAFLD不仅可发生肝脏的炎症反应,也是认知功能下降和痴呆发生的危险因素[5]。随着老年NAFLD发病率的增高,人们越来越关注NAFLD对MCI的影响。近年一项研究证实[6],与非NAFLD患者相比,NAFLD患者发生MCI的风险提高4倍。另一项大样本研究纳入青壮年人群NAFLD患者4 472例,在除去肝性脑病、心血管疾病及危险因素的影响后,发现NAFLD与认知功能低下独立相关[7]。目前NAFLD与MCI的临床研究均定位于中青年人群,对年龄超过60岁的老年人群则鲜见报道。因此,近年来寻找能反映老年NAFLD患者发生MCI的标志物成为临床研究的热点。

sTfR是TfR(转铁蛋白受体)水解后存在于胞外的酶切片段,其浓度与TfR水平呈正比,因不受各种干扰因素的影响而成为反映机体铁代谢的最灵敏标志物。倪力和范建高[8]认为铁代谢参与了NAFLD的形成,加重肝细胞对HOMA-IR的作用,加速肝脏的脂肪变性,与肝细胞损伤间形成恶性循环,促进脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、肝癌的进程。上述结果间接提示,sTfR可能在NAFLD患者的肝脏病变进展中具有重要作用。sTfR在MCI发生的机制中同样具有重要作用,许旌等[9]研究发现,NAFLD患者中sTfR水平明显下降,且与MCI呈正相关,可能的机制是随年龄增长铁代谢出现紊乱,铁分子在黑质、小脑、内皮质、海马的星形胶质细胞中沉积,使得铁分子参与了氧化应激反应,导致了神经元损伤,患者表现为认知功能障碍。除此之外,肝脾CT比值是反映肝脏脂质蓄积严重程度的有效指标,脂类参与了NAFLD的第二次打击,导致肝脏发生炎症反应。肝脂肪变性促使多种炎性因子产生,炎性因子通过激活补体来介导炎症反应[10],补体又反过来抑制炎症细胞的凋亡,这一炎症级联放大反应引起肝细胞线粒体的损伤,从而加重脂质在肝细胞内的蓄积[11]。一项动物实验证实[12],慢性肝病本身引发的全身炎症反应在认知功能减退中起关键性作用。

本研究发现,相对于对照组和非MCI组,MCI组的sTfR、肝脾CT比值均降低,且与MoCA评分呈正相关,提示NAFLD患者血清sTfR、肝脾CT比值低表达在一定程度上反映了认知功能的严重程度;李海霞等[13]报道sTfR在老年冠心病患者中呈低表达,与其认知功能损伤程度呈正相关;许旌等[3]也证实,sTfR、肝脾CT比值与老年NAFLD患者的认知功能呈正相关。因此,本研究提示血清sTfR、肝脾CT比值与NAFLD患者MoCA评分密切相关,logistic回归分析结果发现,sTfR、肝脾CT比值是老年NAFLD患者MoCA评分<26分的独立危险因素,而其他研究者也证实了sTfR是老年2型糖尿病患者并发MCI的独立危险因素[14]。另外,本研究还发现,BMI≥25 kg/m2、TG也是老年NAFLD患者MCI发生的危险因素,与王萍等[15]报道相似。本文一大优势在于将用药情况也纳入了本次研究,本文未发现使用他汀类药物与患者的MCI发生相关,与Power等[16]的大样本量且随访20年的队列研究结果相一致。

综上所述,老年NAFLD患者中sTfR、肝脾CT比值表达水平明显下降,二者与患者的MCI相关,但本研究也存在着样本量不足等缺陷,待日后开展大样本研究进一步探讨sTfR、肝脾CT比值与NAFLD患者轻度认知功能障碍发生风险的关系。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。