基于NF－κB信号通路的中医药防治心肌纤维化研究进展

王健康　纪爱欢　李晓岚　王彬　郭家娟

摘要 以核因子－κB（NF－κB）信号通路为切入点探究中医药防治心肌纤维化的作用机制。心肌纤维化是多数心血管疾病（如心肌梗死、高血压、肥厚型心肌病、心肌炎及主动脉狭窄等）的共同病理机制，其持续性进展将最终导致心力衰竭和死亡等不良临床预后。NF－κB信号作为经典的炎症反应通路，通过诱导炎性因子在心肌组织中聚集导致胶原沉积及成纤维细胞增殖，最终导致心肌纤维化的发生，NF－κB信号通路在心肌纤维化进展过程中发挥重要的作用。而中医药在抗心肌纤维化方面具有多组分、多途径、多靶点作用的优势，针对心肌纤维化的复杂分子机制，可以作用于多种细胞因子及信号分子网络。

关键词 心肌纤维化；核因子－κB信号通路；中医药；综述

doi：10.12102/j.issn.1672－1349.2024.01.017

随着全世界人口老龄化进程不断推进，纤维化相关心血管疾病的发病率逐年升高。据统计，心肌纤维化（myocardial fibrosis，MF）在全球的年发病率高达1.7%［1］。心肌纤维化是以心肌细胞损伤为起点，继之心肌细胞的炎症、变性、坏死，导致心肌组织反应性系统的过度激活，基质金属蛋白酶/基质金属蛋白酶组织抑制剂表达失衡，炎性细胞浸润，炎性因子水平异常增高，正常心肌组织中出现细胞外基质过量沉积，胶原浓度和胶原容积分数明显升高，胶原成分比例失调且排列紊乱为主要特征的疾病［2］。心肌纤维化持续性进展导致心力衰竭后，死亡率极高，40%～60%的病人在确诊后5年内死亡［3］。近些年来的研究表明，核因子－κB（NF－κB）信号通路激活后通过诱导体内炎性因子在心肌组织中聚集，导致心肌成纤维细胞的聚集和胶原沉积，诱导心肌纤维化的发生发展［4］。

目前，心肌纤维化仍无明确的分子机制和有效的干预靶点。寻求有效的抗心肌纤维化药物是当前心血管疾病防治的热点之一。而中医药在抗心肌纤维化方面具有多组分、多途径、多靶点作用的优势，针对心肌纤维化的复杂分子机制，可以作用于多种细胞因子及信号分子网络［5－6］。本研究以NF－κB信号通路为切入点探究中医药防治心肌纤维化的作用机制。

1 NF－κB信号通路概述

NF－κB广泛存在于细胞内，具有多向性调节作用。NF－κB转录因子蛋白家族包括5个亚单位：Rel（Rel）、p65（RelA，NF－κB3）、RelB、p50（NF－κB1）、p52（NF－κB2）［7］。最常见的NF－κB二聚体是p65与p50组成的异二聚体，而NF－κB二聚体有两种存在方式：NF－κB二聚体与IκB蛋白结合及NF－κB二聚体与DNA结合方式。NF－κB的抑制单位IκB蛋白家族包括8个成员：p100、p105、IκBα、IκBβ、IκBγ、IκBε、Bcl－3和IκB－R。IκB蛋白包含一个N－末端信号－接收域（SRD）、中央ARD和C－末端脯氨酸、谷氨酸、丝氨酸、富苏氨酸（PEST）序列。大部分IκB的C端含有3～8个锚蛋白重复基序，并通过该基序与NF－κB结合，覆盖其Rel同源结构域的核定位序列（NLS），将NF－κB·IκB复合体隔离于细胞质中，阻止NF－κB向细胞核内转移与DNA结合［8］。IκB的N端是信号反应区，包含丝氨酸磷酸化和泛素化位点，在IκB的诱导降解中发挥重要作用。在静息状态下，IκBα与NF－κB p65、p50 两个亚单位以失活状态存在于细胞质中。当细胞受到各种胞外刺激后，IκB激酶（IκB kinase，IKK）被激活，从而导致IκB蛋白磷酸化、泛素化，随后被蛋白酶体降解，NF－κB二聚体得到释放，游离的NF－κB迅速移位到细胞核，与特异性基因序列结合，诱导相关基因转录，导致组织损伤，并参与多种心血管疾病的病理过程［9－12］。目前已发现NF－κB可调节200多种靶基因的表达，大多数参与宿主的免疫和炎症反应。NF－κB信号通路的激活可以分为经典和非经典途径，二者主要区别在于：在NF－κB经典信号通路中，IκB蛋白的降解使p65与p50 NF－κB二聚体得到释放进而发挥作用；在NF－κB非经典信号通路中，是通过RelB和p50加工处理，进而使信号通路激活。

2 NF－κB在心肌纤维化中的作用

NF－κB作为细胞对体内炎性因子及多种刺激因子响应的信号通路，在肝、肺等多种组织器官纤维化过程中发挥着重要作用。在心肌纤维化发病中免疫炎癥反应起着重要作用，产生的炎性因子［肿瘤坏死因子α（TNF－α）、干扰素－γ、白细胞介素－6（IL－6）、白细胞介素1β（IL－1β）、C反应蛋白］可多途径导致心肌纤维化［13］。心肌损伤后，NF－κB活化进入细胞核后可促进TNF－α、IL－6和IL－1β等炎性因子的转录和翻译。这些炎性因子又成为NF－κB激活的新刺激因素，导致心脏局部炎症反应加重，从而促进心肌纤维化进程。炎症是心肌纤维化的重要诱发因素，心肌受损时，常在心肌病变部位观察到炎症反应与纤维化［14］。有证据表明，TNF－α在心脏纤维化中发挥着重要的作用，TNF－α介导压力超负荷状态下的心脏重构和心功能不全，而TNF－α基因敲除小鼠表现出压力超负荷所致的炎症反应减弱和心肌纤维化［15］。IL－6是一种由心肌细胞产生的多效应细胞因子，既往的研究发现，敲除IL－6可以改善主动脉弓缩窄诱导的小鼠左心室肥厚和心肌纤维化［16］。另一项研究表明，IL－6可以由成纤维细胞产生，并通过旁分泌的效应促进心肌细胞的肥大，IL－6在心肌肥厚中介导了心肌细胞和成纤维细胞之间的串扰，从而促进心肌肥大和纤维［17］。白细胞介素－1（IL－1）是一种重要的促炎因子，IL－1主要以白细胞介素－1α（IL－1α）和IL－1β两种亚型存在。当心肌损伤时IL－1会被大量释放，并诱导许多其他炎症介质的表达和激活。研究证实IL－1β在柯萨奇B3病毒（CVB3）诱导的心肌炎症小鼠模型中表达增高，Kraft等［18］研究发现，IL－1β抗体可以减轻病毒诱导的心肌损伤、继发性免疫反应和随后的心肌纤维化病变。总之，NF－κB通过诱导炎性因子和炎症反应的产生进而促进心肌纤维化的发生发展。

3 中药通过NF－κB信号通路干预心肌纤维化

近些年来，如何让中医药更好地应用于临床应用是目前心血管领域的热点问题和未来趋势，这些研究成果为中医药在临床应用提供了实验基础和数据支持。

3.1 中药单体及有效成分

柑橘果皮中的一种黄酮苷－橙皮素可抑制大鼠心肌重构［19］。现代药理学研究证实橙皮素具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗肿瘤的药理作用［20－22］。Wang等［23］通过左冠状动脉前降支结扎的方式建立小鼠心肌梗死模型，术后予以小鼠橙皮素30 mg/（kg·d），干预8周后，采集心肌组织和血液进行指标测定，蛋白免疫印迹法（Western Blot）、聚合酶链式反应（PCR）、酶联免疫吸附试验（ELISA）检测结果显示，与模型组比较，橙皮素组NF－κB－p65、磷酸化NF－κB－p65（p－NF－κB－p65）、炎性因子（TNF－α、IL－6及IL－1β）、Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原、结缔组织生长因子（CTGF）蛋白表达和含量明显降低，实验结果证实橙皮素可能通过阻断NF－κB信号通路抑制心肌梗死后的炎症反应，这可能是橙皮素减轻心肌纤维化的关键机制。

改性柑橘果胶为陈皮的有效成分，是一种含有β－半乳糖和有益营养纤维的天然果糖，具有抗炎、抗癌、抗纤维化的特性。有研究报道，改性柑橘果胶对心脏、肾脏、肝脏等具有明显的抗纤维化作用［24－25］。Xu等［26］通过实验研究证实改性柑橘果胶抑制p－NF－κB－p65、t－NF－κB－p65的蛋白表达，降低IL－1β、白细胞介素－18（IL－18）、TNF－α和醛固酮的表达，通过下调Galectin－3表达，阻断 Toll 样受体 4（TLR4）/髓样分化因子88（MyD88）/ NF－κB信号通路活化，抑制心脏炎症和心肌纤维化，改善心脏功能紊乱。

西红花苷是从中药西红花中提取的一类水溶性类胡萝卜素，是西红花的主要有效成分，具有抗氧化、抗炎、良好的心血管保护作用［27－29］。Jin等［30］实验研究表明，西红花苷明显抑制NF－κB和TLR4的蛋白表达，降低TNF－α、IL－6及IL－1β的表达及丙二醛（MDA）含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽（GSH）的活性，降低B淋巴细胞瘤－2基因（Bcl－2）相关X蛋白（Bax）、Caspase－3和Cleaved Caspase－3的表达，同时升高Bcl－2的表达，证实西红花苷可能通过抑制TLR4/NF－κB信号通路，抑制氧化应激、炎症反应和细胞凋亡机制明显改善ISO诱导的心肌纤维化。

雷公藤甲素是从中药雷公藤提取的有效成分，具有抗肿瘤、提高免疫功能和抗炎的作用，由于其溶解性差和生物利用度低的特性限制了其临床应用［31－32］。大量研究证据表明，雷公藤甲素在减缓心肌纤维化方面具有重要的作用［33］。Shen等［34］通过皮下注射异丙肾上腺素构建大鼠心肌纤维化模型，腹腔注射雷公藤甲素进行药物干预，采用心脏超声评价大鼠心脏功能，检测炎性因子指标和心肌纤维化指标，结果显示，雷公藤甲素组与模型组比较，NF－κB－p65、TNF－α、IL－18及IL－1β、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）蛋白含量明显下降，心功能改善明显，提示雷公藤甲素通过抑制NF－κB通路抑制NLRP3炎性小体的激活，改善NLRP3炎性小体的表达，进而抑制大鼠心肌纤维化的进展，保护心功能。

大蒜素是大蒜中含有硫化合物的特有成分，是大蒜的主要有效成分，具有抗病原微生物，提高机体免疫力，保护心脑血管疾病、抗氧化和肝纤维化的功效［35］。蓝景生等［36］通过血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导心脏成纤维细胞增殖，以大蒜素不同浓度进行干预，通过ELISA法检测显示，大蒜素可抑制Ⅰ型和Ⅲ型胶原的分泌，Western Blot法检测显示，大蒜素抑制AngⅡ诱导心脏成纤维细胞的NF－κB和TLR4的蛋白表达，实时荧光定量聚合酶链式反应（RT－PCR）法检测显示，大蒜素抑制AngⅡ诱导心脏成纤维细胞的NF－κB和TLR4mRNA含量，结果表明大蒜素可通过抑制TLR4/NF－κB信号通路抑制心肌成纤维细胞增殖和减少胶原蛋白分泌而发挥潜在的抗心肌纤维化作用。

尖叶假龙膽属于龙胆科植物，主要分布于中国东北部、蒙古高原、西伯利亚和俄罗斯远东地区，全草是鄂温克族的民间药用植物，蒙医广泛用来治疗冠心病、心律失常、黄疸、肝炎等疾病，疗效确切［37－39］。高效液相色谱分析表明，尖叶假龙胆含有山酮类化合物，具有抗炎、抗氧化应激、抗癌等作用［40－41］。Li等［42］通过异丙肾上腺素皮下注射诱导大鼠心肌纤维化，以不同浓度的尖叶假龙胆进行药物干预，Western Blot和免疫组化结果显示，尖叶假龙胆干预后大鼠心肌组织中NF－κB－p65、转化生长因子β1（TGF－β1）、CTGF蛋白表达明显降低，ELISA法检测结果显示，SOD和GSH含量升高，MDA含量下降，Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原含量降低。实验证实尖叶假龙胆抑制大鼠心肌纤维化和氧化应激其机制可能与抑制NF－κB信号通路有关。

3.2 中药复方

炙甘草汤是源自《伤寒论》的经典方剂，具有益气温阳、滋阴养血之功效。现代研究表明，炙甘草汤可改善心肌缺血损伤再灌注心功能［43］，抑制扩张型心肌病病人的心肌重构及心肌纤维化的发生发展［44］。白雪峰等［45］通过腹腔注射异丙肾上腺素建立大鼠心肌纤维化模型，以不同剂量的炙甘草汤干预大鼠，结果显示，与模型组相比，炙甘草汤各剂量组大鼠心肌组织中TNF－α、TGF－β1、Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、NF－κB－p65蛋白、p－NF－κB－p65蛋白表达水平及NF－κB－p65 mRNA表达量均明显降低。提示炙甘草汤能够改善异丙肾上腺素诱导的心肌纤维化大鼠心功能，抑制大鼠心肌纤维化，其机制可能与调节NF－κB信号通路有关。

益心附葶饮是长期临床实践总结治疗慢性心力衰竭的经验方，主要药物组成有黑附子、葶苈子、太子参、白术等，动物实验研究表明，益心附葶饮能够强心，减少炎性因子的释放，抑制心肌重构，延缓心力衰竭的发生发展［46］。张妍等［47］采用腹主动脉缩窄法构建大鼠心力衰竭模型，予以益心附葶饮中药灌胃，通过Western Blot法检测大鼠心肌组织中胶原含量及蛋白表达，结果显示，中药组Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、NF－κB－p65蛋白含量明顯低于模型组。提示益心附葶饮通过下调Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原蛋白表达和抑制NF－κB－p65信号通路介导的炎症反应，抑制压力性心力衰竭大鼠心肌纤维化。

4 小 结

心肌纤维化的病理机制较为复杂，涉及多种细胞因子及信号通路，目前临床并没有发现疗效确切且副作用较小的药物，而中医药整体观念、辨证论治的独特优势可通过多途径、多靶点抑制心肌纤维化的发生发展。综上所述，无论是中药单体或者有效成分还是中药复方均能通过抑制炎性因子、氧化应激或者凋亡等途径抑制心肌纤维化的进展。但是关于心肌纤维化的中医药实验研究存在一些问题：模型的制备未能体现中医的证型，模型制备的成功与否缺乏金标准的评判，信号通路及细胞因子间是否相互影响尚不清楚。未来，应重点探索中药成分以诱导细胞产生内源性保护物质，减轻炎性因子等对心肌组织的损伤，深入研究且阐明具体机制，让研究成果快速转为临床应用，为中医药治疗心肌纤维化提供数据支持。

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（收稿日期：2022－09－26）

（本文编辑郭怀印）

基金项目 国家自然科学基金青年科学基金项目（No.81503544）；吉林省自然科学基金项目（No.20180101108JC）；吉林省科技厅基金资助项目（No.20200403102SF）；吉林省中医药管理局基金资助项目（No.2020094）

通讯作者 郭家娟，E－mail：Gjj－2005@163.com

引用信息 王健康，纪爱欢，李晓岚，等.基于NF－κB信号通路的中医药防治心肌纤维化研究进展［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（1）：96－99.