心肌致密化不全研究进展

范琴琴　周荣

摘要 从心肌致密化不全的流行病学、病因及发病机制、临床表现、诊疗及预后等方面进行综述，为临床诊疗提供依据。心肌致密化不全是一种罕见的与遗传相关的心肌发育不全性疾病，常见的临床表现有心力衰竭、心律失常、血栓栓塞等。目前临床中主要依靠超声心动图、心脏核磁共振成像明确诊断，但易被漏诊。

关键词 心肌致密化不全；遗传性心肌病；综述

doi：10.12102/j.issn.1672－1349.2024.01.021

心肌致密化不全（noncompaction cardio－myopathy，NCCM），又称海绵状心肌，是一种与遗传相关的多基因异质性疾病，其受累心肌的主要特征为由突入心室内的肌小梁与心室腔交通深陷的隐窝形成厚而非致密化（NC）的内膜层和薄而致密化（C）的外膜层构成，且其组织厚度NC/C＞2。病灶累及左心室、右心室、双心室，最常累及左心室中间段至心尖部［1］。

1 流行病学

心肌致密化不全具有家族遗传倾向性，也可散发。家族性的发病率为12%～50%，最常见的遗传方式为常染色体显性遗传（成人），其次是X连锁遗传（儿童）［2］，男性居多，发病率是女性的2～3倍［3］。可发生于胎儿期的各个年龄段。相关文献报道，成人发病率明显高于儿童，据估计成人的发病率为万分之五［4］。据美国一项关于小儿心肌病［5］分析估计，≤10岁儿童心肌致密化不全的发病率为0.12/10万，≤1岁婴儿心肌致密化不全的发病率高达0.81/10万。

2 病因及发病机制

心肌致密化不全的病因及发病机制尚不明确。有研究表明其发病可能与先天性因素、获得性因素均有一定相关性。

2.1 先天性因素

2.1.1 胚胎假说

该假说认为胚胎发育过程中心肌致密化阶段出现异常是心肌致密化不全发生的关键。在妊娠第16周之前，可观察到源于心内膜层的伪足突起逐渐形成肌小梁，小梁間相互交织［6］。随后从心底部、心外膜分别向心尖部、心内膜逐渐发生致密化，最终形成致密的心肌层和固化的心内膜。在此过程如若出现异常，心内膜将形成非致密化层，可能致心室肌的收缩功能障碍［6］。该假说被很多学者认可，但不能完全解释成人发病率明显高于儿童的现象［6］。

2.1.2 分子遗传学

心肌致密化不全有多种遗传方式，机制较为复杂，致病途径不单一。基因突变是其发生的重要因素之一［7］。可能由主要途径和发育途径异常共同作用［8］，且与肥厚型心肌病（HCM）、扩张型心肌病（DCM）等有大量的遗传重叠［2，9］。

主要途径异常及突变基因：编码肌节蛋白的肌球蛋白重链7（MYH7）、肌球蛋白结合蛋白C3（MYBPC3）、TTN、心肌肌动蛋白α1（ACTC1）、慢肌肌钙蛋白C1（TNNC1）、心肌肌钙蛋白T2（TNNT2）、心肌肌钙蛋白 I3（TNNI3）、重组人原肌球蛋白α1链（TPM1）、人辅肌动蛋白α2（ACTN2）等基因，其大多数是肌原纤维结构的一部分，且与收缩功能有关［10］。最常见的是TTN、MYH7和MYBPC3。编码细胞骨架相关蛋白的核纤层蛋白（LMNA）、desmin基因（DES）、LDB3、抗肌萎缩蛋白α（DTNA）、线粒体肿瘤抑制因子1（MTUS1）等基因。编码离子通道蛋白的心脏钠通道基因（SCN5A）、环化核苷酸调控阳离子通道蛋白亚型4（HCN4）等基因突变也被证实与心肌致密化不全相关［2，10］，且与心律失常相关［9］。Paszkowska等［11］的前瞻性研究表明，HCN4分子改变可能与心肌致密化不全的表型、窦性心动过缓有关，还与临床症状早期表现和疾病严重程度有关。

线粒体疾病主要是由于线粒体DNA和核基因组改变引起，其特征在于氧化磷酸化（OXPHOS）过程受阻，损害三磷酸腺苷（ATP）的产生，最终可能表现为心肌致密化不全。相关基因包括细胞色素C氧化合成酶2（SCO2）、琥珀酸脱氢酶（SDHA）、转录共激活因子（TAZ）等。研究证实，Barth综合征是一种X连锁疾病，最常见的心脏表现是心肌致密化不全和扩张型心肌病，因核编码线粒体蛋白的TAZ基因突变所致［12］。

心肌致密化不全与神经肌肉疾病（NMD）有关。研究发现，80%心肌致密化不全病人出现NMD，最常见的是线粒体疾病、Zaspopathy和肌强直性营养不良1型。然而与其他神经系统疾病（如多发性硬化症）的相关性研究少见。近年来，一项心肌致密化不全和多发性硬化症相关病例报道提出一种可能的关联途径，即通过细胞外基质的糖蛋白（tenascin C），胚胎发育期间在心脏中暂时表达，并调节多种细胞功能，包括胚胎发生和神经再生［13］。在成人中，这种蛋白质在炎症调节的病理条件下重新表达。细胞外基质的糖蛋白通过Th1和Th17细胞参与中枢神经系统自身免疫的发病机制，其机制尚不明确，为进一步的临床研究提供了方向。

此外，人桥粒芯糖蛋白2（DSG2）基因突变与致心律失常性心肌病（ACM）和扩张型心肌病有关，但没有与心肌致密化不全的相关报道。Myasnikov等［14］通过全外显子测序方法对心肌致密化不全病人家族进行遗传分析，发现TBX20和DSG2突变的组合可能与心肌致密化不全的遗传形式有关。因此，可以将这两个基因组合纳入心肌致密化不全的遗传分析中。

转录因子和信号通路是心肌发育主要涉及途径，信号通路异常是心肌致密化不全发生的关键，如Notch信号通路、Wnt/平面细胞极化（PCP）信号通路、Semaphorin 3E/PlexinD1通路、TBX20/ PR结构域蛋白16（PRDM16）/转化生长因子－β（TGF－β）通路、细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）通路等。实验表明，Fkbp1a缺陷、Numb/Numblike缺陷、Jarid2（Jumonji）缺陷和Mindbomb同源物1（MIb1）缺陷等小鼠模型由于Notch信号传导通过心内膜或心肌介导的途径改变致心肌发育异发展为心肌致密化不全［11］，同时，MIB1基因突变可能是引起Notch通路异常的主要原因［15］。

2.2 获得性因素

有研究认为，心肌致密化不全也可由后天因素发病，隐藏的小梁可能暴露在某些由于超负荷、心排血量增加而发生心脏重塑的情况下（可见于运动员、慢性贫血、妊娠、肾衰竭等），但激素水平（如儿茶酚胺应激）异常是否会导致心肌致密化不全的发生发展仍不清楚，仍需进一步研究［16］。

先天因素是内因，后天因素是外因。基因筛查研究多基于已知候选基因，覆盖范围较小且缺乏特异性，但检出率可观。因此，通过基因测序能够更全面地诊断心肌致密化不全，并有效地指导治疗。同时，对传统解释提出一个新问题，即心肌致密化不全是否为遗传性疾病。

3 临床表现

心肌致密化不全常见临床症状包括心力衰竭、心律失常、血栓栓塞等，严重者可出现心源性猝死、心搏骤停，但部分病人可无症状。

3.1 心力衰竭

心力衰竭是心肌致密化不全病人最常见的临床表现，发生率超过50%，其中高达84%的病人心脏超声提示左心室功能障碍［17］，可表现为射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）伴收缩功能障碍或射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）伴舒张功能障碍［18］。病人常因呼吸困难、心前区不适作为首发症状就诊，从劳力性呼吸困难逐渐加重到端坐呼吸，甚至更严重。

3.2 心律失常

也有病人以心律失常就诊。Gerecke等［3］研究显示，26%病人出现心律失常，其中心房颤动（AF）发生率为17%，缓慢性心律失常（如窦性心动过缓、各种类型房室传导阻滞）发生率为5%，室上性心律失常发生率为4%，更严重的病人可出现室性心动过速和心室颤动。在儿童中，高达20%心肌致密化不全病人表现为典型预激综合征（WPW综合征）和窦性心动过缓。

3.3 血栓栓塞

心肌致密化不全病人血栓栓塞事件发病率为21%～38%［19］，其中合并左心室收缩功能障碍或心房颤动的病人可能性较大［20］。其原因为小梁间凹陷隐窝处出現血流淤滞、血栓形成，脱落致体循环栓塞，脑、肺和肠系膜等均可受累。有研究报道，1例中年女性主因腹痛就诊，完善相关检查提示肾梗死，最终诊断为继发于心肌致密化不全的肾梗死［21］。

4 辅助检查及诊断

心肌致密化不全需临床症状、辅助检查等联合诊断。目前尚无全球公认的金标准，常用的辅助检查有超声心动图、心脏核磁共振成像（CMR）等。

4.1 超声检查

超声心动图作为诊断心肌致密化不全的首选检查，具有创伤、无辐射、便捷、可重复等优点。

4.1.1 二维超声心动图（RT－2DE）

RT－2DE作为首选检查，2001年Jenni等［22］提出并于2007年重申的诊断标准是目前临床上应用最广的诊断标准，具体标准为：1）心室壁为双层结构，即薄而致密化的外膜层和显著增厚而非致密化的内膜层，且内膜层有较多突出的肌小梁及深陷小梁间隐窝，特征性表现为收缩末期胸骨旁短轴切面上厚度NC/C＞2.0（成人＞2.0，儿童＞1.4）；非致密化心肌主要累及心尖部（＞80%）及侧壁、下壁；3）心脏彩超显示隐窝或小梁间隙内血液来自心腔，而非冠状动脉；4）除外其他心脏疾病。2012年Paterick等［23］提出诊断标准，在心室多切面评估非致密层和致密层心肌，应用左心室短轴中部和心尖部短轴切面以及心尖两腔心、四腔心和心尖左心室长轴切面能够识别两层心肌，在左心室短轴舒张末期测量这两层心肌的厚度，如NC/C比值＞2可诊断为心肌致密化不全，此外还应存在心室和心肌功能异常。与Jenni等［22］标准比较，其在舒张末期测得数值较为精确、收缩时受致密心肌增厚程度影响较小，且与CMR诊断相关性好，使用率逐年上升。

4.1.2 心脏超声造影

心脏超声造影可增强心肌对比度，直接显示心肌心内膜界限、小梁隐窝、附壁血栓、血流灌注等，更加精准测量心肌各部分厚度。有研究显示，对于心肌致密化不全，RT－2DE检出率为63.5%，超声造影检出率为83.5%，二者联合检出率高达89.4%，超声造影较RT－2DE有显著敏感性、准确性、重复性，但没有明确诊断标准［3，24］。

4.1.3 其他

心肌致密化不全的其他辅助检查还有三维超声心动图、组织多普勒成像（TDI）、斑点追踪技术等。TDI、斑点追踪技术在评估心室整体及局部功能均有独特之处。研究证实部分心肌致密化不全病人左心室心肌出现刚体旋转，即心尖部及基底部向同方向旋转，而正常心肌为逆向旋转，斑点追踪技术基于对心肌组织特定部分自动跟踪，可更全面、准确、快捷地评价局部心肌功能，对其诊断不可或缺［25］。Niemann等［26］通过对心肌致密化不全、扩张型心肌病及健康受试者完善超声心动图及TDI检查来观察左心室局部病变，超声心动图未见明显差异，但TDI发现扩张型心肌病和心肌致密化不全节段均出现较低应变，而心肌致密化不全病人基底部（尤其侧壁和下壁）较心尖部存在显著应变差异，而扩张型心肌病病人应变均匀改变。

4.2 CMR

CMR可以任意角度成像、高空间、高组织分辨率，较超声心动图对疾病的诊断和鉴别诊断具有独特优势，是目前评估心肌致密化不全的最佳无创方法。目前国际上对其诊断标准有不同的意见，Petersen等［27］提出以测量舒张末期NC/C＞2.3为诊断标准，敏感度和特异度分别为86%和99%；Cheng等［28］一项针对我国心肌致密化不全病人的前瞻性研究，以NC/C＞2.5为诊断标准，敏感度和特异度分别为96.4%和97.4%，但仍需进一步研究。研究发现，更高空间分辨率会影响可检测小梁数量及用于诊断过度小梁的层比测量，进而影响过度小梁诊断测量的敏感度及心肌致密化不全的患病率［29］。

4.3 心电图

心肌致密化不全病人心电图无特异性，德国Gerecke等［3］研究发现，约26%的病人可出现多种形态的改变，如各种类型传导阻滞、缓慢性及快速性心律失常（如心房颤动）；在儿童中，高达20%患儿表现为WPW综合征和窦性心动过缓。

4.4 家庭/遗传学筛查/基因检测

基因检测可帮助明确诊断、指导治疗及生育决策。大量研究证实心肌致密化不全发病与分子遗传学关系密切，其中高达50%的病例可能有家族性遗传，因此，建议病人一级亲属基因及临床筛查，同时帮助发现靶向治疗。

4.5 心肌活检

心内膜心肌活检仍是诊断心肌炎症的金标准。心肌炎是心肌致密化不全病例中潜在的鉴别诊断疾病，对于规范治疗后疾病仍快速进展考虑特殊原因所致，可完善心肌活检。其结果可提供明确的治疗建议，特别是在巨细胞心肌炎或结节病的病例中［3］，但考虑其有创性、时效性等问题较少实施。

4.6 经食管超声心动图

经食管超声心动图可近距离、多角度观察心室形态结构，尤其在鉴别有无心肌节段受累、血栓形成等方面具有独特优势，可作为一种重要的补充检查。

5 治疗

心肌致密化不全治疗原则为早发现、早诊断、早治疗；根据临床症状予以对症支持治疗，改善生活质量。

5.1 心肌致密化不全伴心力衰竭

心室重塑为心力衰竭主要病理因素，神经内分泌系统异常激活，心肌进一步损伤，病情恶化。治疗根据心力衰竭诊疗指南即“四驾马车”。一项大型Meta分析表明，与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）相比，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）治疗顽固性心力衰竭可进一步降低再住院率、改善临床症状［30］。此外，ACEI、ARB在降低心血管相关死亡率及安全性方面相当。也有相关文献报道，ARNI（如沙库巴曲缬沙坦钠）联合β受体阻滞剂治疗顽固性心力衰竭病人的疗效明显提升，且未增加不良反应［31］。因此，对于心肌致密化不全合并心力衰竭，如果药物疗效欠佳，应考虑心脏再同步化治疗（CRT）、左心室辅助装置（LVAD）或心脏移植。CRT已被证明可改善心力衰竭症状、左心室功能，提高约70%HFrEF病人的生存率，尤其是完全性左束支传导阻滞（LBBB）和扩张型心肌病病人。然而，关于CRT对心肌致密化不全心室肌的影响鲜有报道。有个案报道，1例中老年女性，诊断为心肌致密化不全合并收缩性心力衰竭、LBBB，行左束支起搏优化的CRT（左束支起搏优化的CRT）治疗后，其心力衰竭症状及各项指标较前明显改善［32］。左束支起搏优化的CRT成功实现了生理起搏和左心室机械同步。然而，需要更多临床证据来证实左束支起搏优化CRT在改善心脏功能方面是否优于传统CRT。左心室辅助装置已被证明是一种有效的长期治疗方法，也是随后心脏移植的桥梁［33］。同时心肌致密化不全合并心力衰竭病人应适当进行体育锻炼，能改善心脏做功、运动耐量及日后生活质量［34］。总之，药物联合适当运动锻炼可更好改善心肌致密化不全病人临床症状、运动耐量及生活质量。

5.2 心肌致密化不全伴心律失常

心律失常是心肌致密化不全病人最致命的并发症［35］。临床常规治疗方法有使用抗心律失常药物（如β受体阻滞剂、胺碘酮等）、放置起搏器、植入埋藏式心脏复律除颤器（ICD）及射频消融等［36］。有研究报道，起搏器植入对心肌致密化不全伴心动过缓的治疗是有益的，有利于提高持续抗心律失常药物的治疗效果［37］。需要植入ICD情况：心源性猝死的一级预防；心肌致密化不全合并心力衰竭，左室射血分数（LVEF）≤35%、纽约心脏病协会（NHYA）心功能分级为Ⅱ级或Ⅲ级病人；有持续性室性心动过速病史或心搏骤停后恢复的病人二级预防；对有其他危险因素的病人，如猝死家族史、Holter监测观察到非持续性室性心动过速、晕厥病史，也推荐植入ICD。根据2019年欧洲心律协会（EHRA）、美国心律学会（HRS）、亚太心律学会（APHRS）、拉丁美洲心律学会（LAHRS）关于室性心律失常导管消融术的专家共识［38］，建议对于心肌致密化不全合并药物难治性室性心律失常，可以考虑导管消融术，安全且可实现长期控制心律失常的目标，考虑心肌致密化不全病人高血栓栓塞风险，导管消融术需在不间断口服抗凝药物［华法林、新型口服抗凝药物（NOAC）］中进行或围术期用肝素进行抗凝替代治疗。

5.3 心肌致密化不全伴血栓

心肌致密化不全由于心肌结构、发病机制的复杂性，血栓/發生栓塞风险性很大，需要抗凝治疗预防心脑血管恶性事件发生。目前全球对于抗凝策略仍没有统一标准，可根据心肌病抗凝治疗中国专家共识［39］对症治疗。辛奠霞等［40］一项关于血栓栓塞前瞻性队列研究证实，华法林可明显降低心肌致密化不全病人缺血性脑梗死的发生率，同时并未出现严重出血事件。Chimenti等［20］总结关于心肌致密化不全抗凝策略：对所有合并心房颤动、既往血栓栓塞、左心室血栓形成、左心室功能障碍的心肌致密化不全病人，建议长期口服抗凝治疗；同时证实左心室大小和功能正常的病人，CHADS2评分较CHADS2－VASc评分能更好地评估血栓栓塞风险；若CHADS2评分≥2分，应强烈考虑抗凝治疗，首选新型口服抗凝药物。

6 结局与预后

无论成人还是儿童，心肌致密化不全病人并发症的发生率及病死率都很高。相关文献证明其预后与病人就诊时病情严重程度及并发症密切相关［3，28］。LVEF值降低和心肌致密化不全范围与全因死亡率相关；与一般人群相比，心肌致密化不全病人的总生存期较短［41］。有研究表明，左心室收缩功能障碍是心肌致密化不全的重要危险因素，预后与左心室收缩功能障碍的严重程度成正比，其中HFrEF（尤其是LVEF≤35%）预后较差；但心肌致密化不全合并收缩功能保留病人的生存率与一般个体相似，且预后良好［3］。Gerecke等［3］研究表明，超声心动图评估的左心室舒张末期内径及心力衰竭临床症状也影响心肌致密化不全病人的预后。

7 小 结

心肌致密化不全是一种独特的、机制较复杂的、与遗传相关的先天性发育不全的心肌疾病。临床症状各不相同，可从无症状到猝死；诊断标准尚未统一，且无明确金标准；治疗方案不明确，主要以对症治疗为主。但随着科技及研究技术的进步，近年来发现多基因突变可以导致心肌致密化不全发生。因此，需要深入进行基因测序，制定出规范化治疗方案及靶向治疗。

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（收稿日期：2022－09－19）

（本文编辑郭怀印）

通讯作者 周荣，E－mail：sxmukjc@126.com

引用信息 范琴琴，周荣.心肌致密化不全研究进展［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（1）：114－118.