基于“治痿独取阳明”理论探讨乙酰胆碱与缺血性脑卒中后偏瘫的关系*

杨正宁，何 旭，姚 震，解晓霞，陈 钧

1 陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046； 2 眉山市中医医院，四川 眉山 620000；3 陕西省中医医院，陕西 西安 710000

卒中患者中缺血性脑卒中占比最大，其中有50%的人会因偏瘫而导致行动不便［1］。缺血性脑卒中后偏瘫可能由脑损伤部位，卒中后的情绪状态、环境变化等社会心理、生理学因素造成。目前，治疗缺血性脑卒中后偏瘫的方法主要有药物治疗、运动疗法、针灸疗法和推拿疗法等［2］。由于缺血性脑卒中后出现的偏瘫等后遗症会严重影响患者的身心健康，使患者逐渐丧失生活自理能力，降低生活质量，因此寻找有效治疗该病的方案显得尤为迫切。临床上，乙酰胆碱相关的抗胆碱酯酶类药物已被广泛地应用于重症肌无力的治疗，但目前尚未有应用于治疗缺血性脑卒中后偏瘫患者的临床数据。基于此，本研究从“治痿独取阳明”理论入手，探讨乙酰胆碱的作用与改善缺血性脑卒中后偏瘫的相关性，以期为缺血性脑卒中后偏瘫提供更多的临床诊疗思路。

1 缺血性脑卒中后偏瘫与痿证具有相似的病因病机和临床表现

缺血性脑卒中归属于中医学“中风”的范畴，缺血性脑卒中后偏瘫是由于中风后正气亏虚，脏腑失调，气血运行不畅致使痰阻血瘀，经脉无法环流，筋脉肌肉失去濡养，进而出现半身不遂等症状［3-4］。李国辉等［5］认为，中风后偏瘫是以肝肾亏虚、水不涵木为基本病机，又可因风、火、痰、瘀而致病，最终导致气血运行不畅，筋脉肌肉失于濡养。由于缺血性脑卒中后偏瘫患者需要长时间卧床休息，因此容易出现废用性肌肉萎缩和关节僵硬的症状。中医认为痿证是指肢体筋脉弛缓，软弱无力，日久不能随意运动而致肌肉萎缩的一种病证。导致肢体萎软的原因十分繁杂，外感湿热、劳倦色欲、内伤情志都能耗伤内脏精气，导致筋脉失养，产生痿证。痿证的病机要点主要包括脾胃虚弱、肺热津伤、热毒炽盛、肝肾髓枯、湿热浸淫等5 种，亦有夹瘀、夹积、夹痰等。病位在筋脉肌肉，与肝肾肺胃关系最为密切，病久可涉及五脏。因缺血性脑卒中后偏瘫与痿证都具有脏腑亏虚的病机，又都可因痰、瘀而致病，且病位都在筋脉肌肉，都出现了肌肉萎缩等症状。阳明脾胃，居中央，灌四旁，四肢筋肉病变可从脾胃入手治疗。因此“治痿独取阳明”作为痿证的治疗大法，也可用于治疗缺血性脑卒中后偏瘫。

2 “治痿独取阳明”理论的病因病机

《灵枢·本输》篇云：“大肠属上，小肠属下，足阳明胃脉也。大肠小肠，皆属于胃，是足阳明也。”［6］《伤寒论》中有：“阳明之为病，胃家实是也。”［7］中医认为，“胃”包括解剖学中的胃和肠道，阳明为病是由于胃肠邪气盛实和胃肠因虚致实所致。历代医家认为，“阳明”与痿证之间存在密切关联，甚至将“治痿独取阳明”列为痿证的治疗大法。通过查阅古籍，笔者认为“阳明”致痿主要与以下三个方面有关。

2.1 脾胃亏虚，精伤骨痿《灵枢·痿论》篇曰：“阳明者，五脏六腑之海，主润宗筋，宗筋主束骨而利机关也……故阳明虚则宗筋纵，带脉不引，故足痿不用也。”［6］阳明是五脏六腑营养的源泉，能濡养宗筋，宗筋主管约束骨节，使关节运动灵活。所以阳明经气血不足则宗筋失养而弛缓，带脉也不能收引诸脉，两足便痿弱不用。肾藏精，主骨生髓。肾所藏的先天之精依赖脾胃化生的后天之精的滋养才能得到不断地补充。肾中精气充盈才能充养骨髓，骨才能正常生长发育。若脾胃亏虚，运化无力，受纳腐熟功能失常，则后天之精便无法化生，肾中精气就会失去充养。《灵枢·本神》篇云：“精伤则骨酸痿厥。”《灵枢·口问》篇又云：“下气不足则乃为痿厥心悗。”［6］精伤就会发生骨节酸楚，如果身体下部正气不足，则会痿厥、心闷。

2.2 脾虚湿阻，化热伤筋《素问·厥论篇》云：“脾主为胃行其津液者也。”［6］脾的功能是主管输送胃中的津液营养，若脾虚运化无力，则津液不布，水湿内停，郁久化热，以致湿热中阻。《素问·生气通天论篇》有云：“因于湿，首如裹，湿热不攘，大筋緛短，小筋驰长，緛短为拘，驰长为痿。”［6］因湿邪重浊，头部像有物蒙裹一样沉重，若湿热相兼而不得排除，则伤害大小诸筋，而出现短缩或弛纵，短缩的造成拘挛，弛纵的造成痿弱。《素问·痿论篇》曰：“脾气热，则胃干而渴，肌肉不仁，发为肉痿。”［6］脾有邪热，则灼耗胃筋而口渴，肌肉失养而麻木不仁，变生不知痛痒的肉痿。

2.3 食积伤脾，筋脉失养脾居中央，化生气血，以灌四旁，四肢百骸皆赖其滋养，以保持正常功能。《素问·痿论篇》曰：“脾主身之肌肉。”脾气健运，则肌肉自然丰满，四肢健壮有力。若脾病则肌肉萎缩不用，四肢倦怠无力。嗜食肥甘厚味后，饮食滞纳在胃，致使脾胃功能减弱，运化失常，致使肢体筋脉失于濡养。《素问·通评虚实论篇》云：“凡治消瘅、仆击、偏枯、痿厥，气满发逆，肥贵人，则高梁之疾也。”［6］凡诊治消瘅、仆击、偏枯、痿厥、气粗急发喘逆等病，如肥胖权贵人患这种病，则是由于偏嗜肉食厚味所造成的。

3 “治痿独取阳明”理论在痿证中的临床应用

谢焕文［8］通过在补中益气汤的基础上进行加减，用以治疗脾胃虚弱，肝肾亏虚的重症肌无力患者，每日1 剂，水煎共取汁300 mL 分3 次服，服用30 剂后，患者四肢比前略有力，颈软腰酸等症状稍改善，体力基本恢复，可以干轻活。张俊杰［9］在地黄饮子的基础上进行加减，加大黄芪和当归用量，取其补气活血的功效，再合针刺阳明穴治疗11 例痿证患者均收到满意疗效。杨胜辉等［10］用参苓白术散加减治疗湿邪留恋，脾胃虚损，四肢肌肉失去濡养而致痿废失用的伤寒恢复期患者。诸药合用，共奏健脾和胃化湿之效，脾胃健旺，四肢百骸皆得以濡养，则痿自瘥。张介眉教授先用温胆汤化裁8 剂，后用虎潜丸合黄芪桂枝五物汤化裁14 剂，治疗痰瘀互结日久、肝肾精血损伤的痿证患者，经治疗后患者四肢发凉症状消失，下肢无力情况好转［11］。从以上“治痿独取阳明”理论在痿证中的临床应用可以看出，该理论被广泛应用于治疗痿证，但在缺血性脑卒中后偏瘫患者中的应用较少。胆碱能系统的神经保护和神经修复作用及乙酰胆碱对胃肠的调节作用为“治痿独取阳明”理论在缺血性脑卒中后偏瘫治疗的指导中提供了一种新思路。

4 缺血性脑卒中后偏瘫的发病机制

缺血性脑卒中导致大脑相关区域内的血流量减少，进而引起脑组织受损，最终导致大脑功能丧失［12］。相关研究表明，缺血性脑卒中主要由动脉粥样硬化引起，其发病机制主要包括脑内能量代谢紊乱、兴奋性氨基酸的毒性、氧化/硝化应激、炎症反应、细胞凋亡和自噬等［13］。缺血性脑卒中后，由于上运动神经元受损，来自上运动神经元的神经冲动不能转到下运动神经元，导致下运动神经元支配的肢体发生功能障碍。一侧上运动神经元受损，导致另一侧肢体偏瘫。锥体束及其伴随的锥体束旁（锥体皮质脊髓）纤维的损伤可导致上运动神经元损害综合征，其引起的肌肉无力和灵活性丧失是导致运动功能障碍的重要因素［14］。卒中后只要有大约20%的皮质锥体细胞存活，皮质脊髓系统内就会发生功能上有益的重组，内囊后肢的损伤［包括来自初级运动皮层（M1）的最密集的突起］与不良的运动结果密切相关，强调了皮质脊髓束的完整性对恢复上肢精细运动功能的重要性［15］。另有观察发现，梗死部位在脑桥时，患者会出现头面部及肢体麻木、肢体活动不灵、行走不稳、跌倒、面瘫等偏瘫症状［16］。缺血性脑卒中后出现偏瘫的症状主要是由于卒中后与运动相关的脑组织和神经受损，因此对卒中后脑组织的修复和神经功能的保护能够缓解卒中后偏瘫的症状。

5 胆碱能系统的神经保护、神经修复作用参与缺血性脑卒中发生、发展及康复的整个过程

基底核中的胆碱能神经元是上行神经调节系统的一部分，扩散投射到大脑皮层的广泛区域。了解这个神经调节网络在皮层可塑性中的作用为提高卒中恢复的可塑性提供了一种潜在的策略［17］。乙酰胆碱是胆碱能系统的重要组成部分，是一种在躯体和副交感神经系统的神经纤维末端释放的神经递质，通过乙酰胆碱受体调节神经信号的传递，乙酰胆碱受体又包括烟碱型乙酰胆碱受体和毒蕈碱型乙酰胆碱受体。通过对胆碱能系统的探索，可以了解其在中枢神经系统中的作用机制。

5.1 乙酰胆碱在缺血性脑卒中后神经元膜修复和细胞存活中起着重要作用胆碱作为乙酰胆碱的前体物质，在缺血性脑卒中后神经元膜修复中起着重要作用。膜破裂是脑缺血中的主要病理生理事件，实现膜修复的能力是缺血再灌注损伤后缺血神经元存活的关键步骤。胆碱是磷脂合成中的限速因素，因此，及时的膜修复和细胞存活十分重要［18］。在神经细胞中，胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰化酶的催化作用下合成乙酰胆碱，乙酰胆碱也可以在胆碱酯酶的作用下分解成胆碱和乙酸。因此，通过调控乙酰胆碱的合成与分解来调控体内的胆碱水平成为可能。相关研究表明，钠葡萄糖转运蛋白3 型在缺血后高血糖中的激活可能抑制脑缺血神经元损伤的发展，其神经保护作用可通过激活胆碱能神经元、释放乙酰胆碱来实现［19］。另有观察发现，M4 乙酰胆碱受体在调节基底神经节中的多巴胺释放和信号传导中起着核心作用，这些发现增加了纹状体外部的乙酰胆碱来源，可以调节运动活动的可能性，M4乙酰胆碱受体活动可能是运动功能障碍的一种有效调节机制［20］。卒中后，脑内缺血部位的组织和神经会出现受损、坏死等改变，导致其支配的相关功能出现障碍，从而引起偏瘫等症状。乙酰胆碱对卒中后的细胞存活和神经保护等作用有利于缓解偏瘫症状。

5.2 胆碱能系统具有抗炎作用炎症是缺血性脑卒中病理生理过程中的一个重要环节。现代研究表明，缺血性脑卒中后的神经炎症是影响缺血性脑卒中后神经功能恢复的一个主要因素。缺血性脑卒中后，由于细胞坏死和组织受损等多种因素导致巨噬细胞和小胶质细胞被激活而引起神经炎症［21-22］。张业昊等［23］认为，缺血性脑卒中后，星形胶质细胞炎症反应可能加剧急性期的缺血性损害。迷走神经是副交感神经系统的主要组成部分，是由80%的传入纤维和20%的传出纤维组成的混合神经。乙酰胆碱是迷走神经的主要神经递质，可以通过依赖于α7烟碱乙酰胆碱受体的机制来限制人类巨噬细胞产生促炎性细胞因子［24］。还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶介导的氧化应激已被证明在缺血性脑卒中后的致病过程中起主要作用，α7 烟碱乙酰胆碱受体激动剂可通过减少氧化应激来保护缺血性脑卒中后的脑损伤［25-26］。另有研究表明，乙酰胆碱-α7烟碱乙酰胆碱受体的抗炎途径是动脉压力反射的下游通路，参与了动脉压力反射对缺血性脑损伤的神经保护［27］。乙酰胆碱的抗炎作用使其能够参与卒中后受损神经的保护和修复，这有利于改善卒中后偏瘫的症状，提高患者的生活质量。

6 乙酰胆碱与“阳明”具有紧密联系并可参与肠-脑轴调节

在中医经络学说中，阳明经包括手阳明大肠经和足阳明胃经。肠-脑轴是连接肠道和大脑的信息交流网络，肠道和大脑可通过生理生化上的多种方式进行对话。《素问·逆调论篇》有云：“不得卧而鼻有音者，是阳明之逆也。足三阳者下行，今逆而上行，故息有音也。阳明者，胃脉也，胃者六腑之海，其气亦下行。阳明逆，不得从其道，故不得卧也。”［6］阳明经脉之气上逆，侵犯大脑可致人不得安卧。因此，阳明胃肠病变与中枢神经系统疾病的发生发展密切相关。

6.1 乙酰胆碱与“阳明”联系紧密现代研究发现，乙酰胆碱可明显兴奋胃肠道平滑肌，使胃肠道平滑肌收缩幅度、张力、蠕动增加，并可促进胃、肠分泌。在胃肠道中，乙酰胆碱从具有胆碱乙酰转移酶和囊泡乙酰胆碱转运蛋白的兴奋性肠运动神经元释放，并引起胃肠道平滑肌收缩，胆碱能信号传导是由平滑肌细胞表面的毒蕈碱型乙酰胆碱受体介导的［28］。研究表明，乙酰胆碱可减少肠道上皮对盐和水的吸收，同时增加盐和水的分泌［29］。模型组大鼠胃电节律失常时，胃窦肌间神经乙酰胆碱含量明显减少［30］。当胃电控制活动对迷走神经刺激不敏感时，提示神经节前位点的乙酰胆碱耗竭［31］。因此，乙酰胆碱对维持正常胃肌电节律与胃运动密切相关。现代医学中人体内的胃和肠道等器官属于中医“阳明”的范畴，乙酰胆碱对胃肠道的相关作用机制表明其与“阳明”具有紧密的关联。

6.2 乙酰胆碱参与肠-脑轴调节研究发现，肠道和大脑之间可以通过肠道菌群在神经调节、内分泌和免疫等机制上产生双向交流，这说明肠道和中枢神经系统有着紧密的联系［32］。研究表明，脑卒中通常会导致肠道蠕动障碍、肠道菌群失调、肠道“渗漏”、肠道出血甚至是肠源性败血症，这通常与不良的预后有关，而肠道炎症和免疫反应在脑卒中的病理生理中起着关键作用，并且可能成为脑卒中治疗的关键靶点［33］。肠道菌群是启动脑损伤神经炎症反应的关键调节因子，根据肠道菌群激活的免疫反应不同，可对脑卒中的预后产生有利或有害的影响，因此肠道菌群对脑卒中病情的发展起着重要作用［34］。另有观察发现，大多数胃肠道疾病与缺血性脑卒中的发生存在紧密关联［35］。缺血性脑卒中后偏瘫主要是由卒中后脑组织受损引起，通过对卒中患者肠道菌群的调节或许会对其卒中病情带来有益的影响。迷走神经的纤维描述了一种胆碱能抗炎途径，该途径能够抑制外周炎症并降低肠道通透性，因此很可能参与肠道菌群组成的调节［36］。乙酰胆碱可能通过调节肠道菌群的组成，进而对脑卒中病情产生有益的效果，改善卒中后脑组织的受损情况，从而使缺血性脑卒中后偏瘫的症状得到缓解。由于缺血性脑卒中后偏瘫与痿证具有相似的病因病机和临床表现，所以乙酰胆碱参与对缺血性脑卒中后偏瘫的治疗思路与“治痿独取阳明”理论的思想相似。

7 治疗缺血性脑卒中后偏瘫的新思维——从胆碱能系统入手保护和修复卒中后神经功能并调节胃肠功能

缺血性脑卒中后偏瘫可由脑组织受损引起，相关研究指出缺血性脑卒中后偏瘫的发生机制可能是由于病变累及了延髓内侧、脑桥、中脑、胼胝体和大脑皮质等部位［37］。目前，与乙酰胆碱相关的抗胆碱酯酶药主要应用于神经肌肉接头异常造成的重症肌无力等疾病。随着对胆碱能系统在中枢神经系统中的神经保护和神经修复作用以及乙酰胆碱参与肠-脑轴调节作用的研究与日俱增，为乙酰胆碱与缺血性脑卒中后偏瘫的治疗之间架起了研究的桥梁。乙酰胆碱作为一种神经递质，涉及人体的生长发育、认知功能和自身代谢等一系列生理活动的发生发展过程，从乙酰胆碱角度出发改善缺血性脑卒中后偏瘫不失为一种新方法。

既往研究表明，乙酰胆碱作为一种神经递质，参与正常胃肌电节律的维持，使胃肠道平滑肌收缩幅度、张力、蠕动增加，促进胃、肠分泌，参与肠道菌群的调节。多种研究结果表明，乙酰胆碱与“阳明”联系紧密，并在缺血性脑卒中后神经元膜修复和细胞存活中起着重要作用，这有利于缺血性脑卒中后偏瘫症状的治疗。这一机制与中医学的“治痿独取阳明”理论十分相似，中医认为疾病产生的总的病机是“阴阳失调”，治疗疾病讲究“整体观念，辨证论治”。从调节乙酰胆碱入手，调节胃肠的分泌和运动，从而改善胃肠功能，使脾胃运化受纳腐熟功能正常，则后天精气充沛。脾胃为人体内气机升降的枢纽，脾胃功能正常，则气机运行正常，“阴平阳秘”，则疾病自除。

8 小结

脑卒中目前是世界范围内第二大死亡原因，其中缺血性脑卒中占脑卒中总数的85%［1，38］。缺血性脑卒中后容易出现多种并发症，包括运动障碍、感觉障碍、言语障碍、视听障碍以及认知障碍等。随着对乙酰胆碱研究的深入，发现其参与人体内许多系统的功能调节，包括中枢神经系统、心血管系统、胃肠道系统和泌尿道系统等。总之，可以肯定的是胆碱能系统为缺血性脑卒中后偏瘫的治疗提供了新的方法，随着对胆碱能系统研究的进一步深入，有望研发出更多安全有效的治疗缺血性脑卒中后偏瘫的药物。