中医药调控NF-κB信号通路治疗抑郁症研究进展*

史鑫鑫,符德玉,谢君,周训杰

1.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院心病科,上海 200437; 2.上海虹口区符德玉名医工作室,上海 200437;3.上海市中医医院心病科,上海 200071

抑郁症是一种由多种因素引起的情感障碍类疾病,临床表现为食欲减退、情绪低落、缺乏活力、活动迟缓、无助感、易怒、失眠等症状,可与多种疾病同时发病,且互相影响,如冠心病、心功能不全、卒中等[1-3]。中医学认为抑郁症可归属于神志病的范畴,具体症状与中医“郁证”“百合病”“癫狂”“脏躁”“失眠”等病有共通之处[4]。《类证治裁》对于郁证、癫狂等神志病有较多论述,皆与抑郁症临床表现相类似,认为神志病的中医病机多与“痰”相关[5-6]。抑郁症的具体病因及发病机制尚不明确,治疗药物种类颇多,不同药物的疗效、不良反应、耐药性亦不同,治愈方式抑或最佳治疗方案等仍有待探索[7]。

近年来,抑郁症的发病率逐年上升,已成为全球疾病负担的第二大疾病,其发病年龄趋于年轻化,且具有高自杀率、高致残率、高复发率及低治疗率的特点,因此对其早期干预显得尤其重要[8]。抑郁症可能与自身免疫、炎症反应及细胞的凋亡与增殖相关[9]。核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)在许多炎症反应相关的生理病理过程中发挥着重要的调节作用。研究显示,NF-κB信号转导通路是相关炎症发生发展的主要通路[10-11],通过多种机制参与抑郁症的发生和发展,目前已成为医学研究领域的热点之一。近年来,大量的研究表明,中医药可以通过干预NF-κB信号通路有效治疗抑郁症。本文就NF-κB信号通路与抑郁症的发展关系及中医药的干预作用进行综述。

1 NF-κB信号通路与抑郁症的关系

1.1 NF-κB信号通路相关蛋白NF-κB最早由David Baltimore及其同事发现,作为核因子与成熟B细胞免疫球蛋白轻链基因增强子区相结合,参与调控多种基因的表达,在人体参与细胞增殖、细胞凋亡、细胞分化、免疫应答、炎症反应等生理病理反应[12-13]。NF-κB蛋白家族中有5种蛋白,分别为RelA(P65)、RelB、c-Rel、NF-κB1(P50,前体P105)及NF-κB2(P52,前体P100),各蛋白成员间可形成不同形式的同源或异源二聚体复合物[14],最常见的NF-κB二聚体是RelA(P65)与P50组成的异二聚体[15]。NF-κB蛋白因其抑制蛋白(inhibitory-κB,IκB)的存在,常处于失活状态[16],IκB蛋白则受IκB激酶(inhibitor of NF-κB kinase,IKK)复合物的调控[17]。

1.2 NF-κB信号通路的激活及其震荡现象NF-κB信号通路常由外界刺激介导,如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)等刺激细胞后,作为配体与细胞膜上相关的受体蛋白结合,形成配体-受体复合物,使其泛素化,并使转化生长因子激活激酶-1(TGF-activated kinase-1,TAK1)、受体相互作用蛋白-1(receptor interacting protein-1,RIP-1)活化,促使IKK活化成为IκB激酶复合体[18],将细胞内NF-κB·IκB复合物的IκB磷酸化,进而被蛋白酶降解,释放NF-κB二聚体,NF-κB会进入细胞核与相应结合位点的基因结合,启动转录进程。NF-κB也会激活IκB基因的表达,新合成的IκB重新抑制NF-κB的活性,形成自发负反馈环,即NF-κB振荡现象[19],见图1。NF-κB信号通路因其特有的振荡现象得到学界更多的关注,其自发的负反馈机制亦值得深入探讨。

图1 NF-κB信号通路振荡现象示意图

1.3 NF-κB信号通路与抑郁症病变机制的关系中枢神经炎症被认为是抑郁症发病的重要假说之一,其核心在于中枢神经炎性细胞因子和抗炎细胞因子合成及释放的失调,致使中枢神经系统中的神经胶质细胞、免疫细胞、神经元相互作用,使其结构与功能发生改变[20]。研究表明,在抑郁症啮齿动物模型中,其炎性因子水平明显升高,如IL-1β、TNF-α、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)[21-23]等。NF-κB信号通路作为常见的炎性反应通路,在炎性细胞因子介导的抑郁症中发挥着重要作用,使其不断活化,从而放大炎症反应[24-25]。NF-κB通过转录P53、c-Myc等基因促使神经细胞凋亡,抑制神经系统的结构、功能发生改变,促使抑郁的发生[26]。

2 中医药基于NF-κB信号通路治疗抑郁症

2.1 中药单体中药单体基于NF-κB信号通路治疗抑郁症应用广泛,近期研究较为深入的有藏红花素(西红花苷)、异甘草黄苷、槲皮苷、黄芩苷、厚朴酚、5-O-甲基维斯阿米醇苷、虎杖苷、柴胡皂苷D、豆腐果苷、异银杏双黄酮、白藜芦醇、柚皮素、百里醌、川芎嗪、人参炔醇、远志皂苷元、姜黄素、丹皮酚等中药单体,以黄酮类、酚类及三萜类等化合物单体居多。研究表明,黄酮类化合物通过对神经递质、神经炎症、氧化应激、HPA轴、肠道菌群等多种途径的调控发挥抗抑郁作用[27-28],酚类及三萜类化合物亦能围绕神经营养、神经可塑性与发生、HPA轴、免疫系统等新靶点,基于相关通路抗抑郁[29]。相关中药单体主要依靠以下途径发挥抗抑郁作用:(1)NF-κB蛋白协同其他信号通路蛋白调控中枢神经炎症,如HMGB1、TLR4、NLRP3、SIRT1、BDNF、PI3K、AKT、IκB及IKK蛋白等介导相关信号通路,降低胶质细胞内或外周血的炎性细胞因子水平,如IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α、Caspase-1、INF-γ及COX-2等;(2)基于NF-κB信号通路抗氧化应激,调控SOD、MDA、ROS及IDO水平;(3)基于 NF-κB信号通路调控色氨酸代谢,包括5-HT、NE、TRP及KYN等的浓度;(4)基于NF-κB信号通路改善神经元活性,上调神经元NeuN蛋白水平,改善神经元状态。相关中药单体基于NF-κB信号通路具体治疗抑郁症的作用机制见表1。

表1 中药单体基于NF-κB信号通路治疗抑郁症

2.2 中药复方中药复方治疗抑郁症不仅是对中医方剂学的灵活应用,更是基于现代药理学、生理病理学、分子生物学等多学科对方剂的疗效及机制进行客观阐述。抑郁症在中医学中可归属于神志病范畴,多以情志不遂为主症特点。基于该类主症的特点,治疗上以疏肝解郁为主。柴胡类中药复方能通过疏肝解郁治疗抑郁症,如逍遥散、小柴胡汤、柴胡疏肝散等[59-60]。相关中药复方主要依靠以下途径实现抗抑郁作用:(1)NF-κB蛋白协同其他信号通路蛋白调控中枢神经炎症,如HMGB1、TLR4、NLRP3、SIRT1、MyD88及BDNF蛋白相关信号通路,降低胶质细胞内或外周血的炎性细胞因子水平,如IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、IL-13、TNF-α、Caspase-1等;(2)基于NF-κB信号通路实现抗氧化应激,调控SOD、IDO水平;(3)基于NF-κB信号通路调控肠道炎症及肠道菌群,改善体内环境;(4)基于NF-κB信号通路改善神经元活性,促进小胶质细胞由M1型向M2型转化,实现神经保护。中药复方基于NF-κB信号通路治疗抑郁症的作用机制见表2。

表2 中药复方基于NF-κB信号通路治疗抑郁症

2.3 其他中医疗法除中药单体及复方外,针灸、耳穴、功法、五音等中医疗法亦能够有效治疗抑郁症[69-73],且这些中医疗法不良反应少,患者依从性较好,疗效确切。就针刺而言,在辨证论治的基础上配合特定穴对患者进行个体化治疗,可使疗效更加显著。同时研究表明,针刺治疗抑郁症能在神经生物学层面多靶点、多层次地调节抑郁状态,缓解精神躯体症状[74]。其他中医疗法主要依靠NF-κB蛋白协同其他信号通路蛋白调控中枢神经炎症,如 iNOS、NO、NLRP3蛋白等介导相关信号通路,调控胶质细胞内或外周血的炎性细胞因子水平,如 IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、IL-18、TNF-α、Caspase-1、COX-2、PGE2等,实现抗炎症、抗抑郁作用。中医疗法基于NF-κB信号通路治疗抑郁症的作用机制见表3。

表3 其他中医疗法基于NF-κB信号通路治疗抑郁症

3 总结与展望

抑郁症作为发病机制较为复杂的慢性疾病,明确其发病机制及相关药物的作用机制尤为重要。NF-κB信号通路与抑郁症的发生发展密切相关,在抑郁症所致炎症、应激反应、细胞分化和增殖以及细胞凋亡过程中都发挥着重要作用。中医药治疗抑郁症较现代医学疗法有其优势一面[82]。目前中医药基于NF-κB信号通路治疗抑郁症的研究已得到了广泛的认可,包括常见的黄酮类、酚类及三萜类等化合物单体,经典中医方剂及针灸、功法、耳穴等中医特色疗法。

但目前研究仍具有一定的局限性,如同一单体、复方或中医药治疗方法能通过不同信号通路治疗抑郁症,且可能基于不同的学术假说,无法明确 NF-κB 信号通路与其他信号通路之间的相关性,需要进一步加强多角度的试验设计,并丰富试验结果,阐释其机理。中药复方的具体作用成分研究不够深入,需借助生物信息学、代谢组学和高通量质谱等新型生物技术进一步探究。中医药基于NF-κB信号通路在抑郁症的发生发展中发挥关键性作用证据明确,有望成为防治抑郁症的新思路、新方向,通过调控NF-κB信号通路防治抑郁症具有广阔的发展前景。