藤杖通络颗粒对血瘀型脑小血管病患者红细胞相关指标、血压变异度及中医证候的影响*

卞跃峰,单莉莉,乔天慈,郭岑,陈春香,刘明媛,韩燕

1.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院,上海 200437; 2.上海中医药大学岳阳临床医学院,上海 201203

脑小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是指由于各种不同的病因导致脑内小动脉和小静脉病变而产生影像学、临床症状以及病理改变的一组综合征[1]。2021年发布的《中国脑小血管病诊治专家共识》提出,CSVD在中老年人群中的发病率更高,且会随着年龄的增长而增加患病风险[2]。目前,CSVD的治疗方式主要是沿用缺血性脑卒中指南推荐用药,无针对CSVD自身的个体化治疗,临床疗效不理想。CSVD患者以血瘀证为主,采用标准化工艺制备的藤杖通络颗粒以活血化瘀兼以清热解毒治疗该类患者在临床上取得了较好的疗效。既往研究表明,血压变异度会促进患者脑白质高信号、脑微出血以及腔隙性梗死灶的出现,导致CSVD病情加重[3]。本研究采用藤杖通络颗粒治疗血瘀型CSVD患者,观察药物对患者红细胞相关指标、24小时动态血压及中医证候评分的影响,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究共纳入2021年6月至2021年12月在上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院就诊的60例CSVD患者,采用随机数字表将患者平均分为对照组及治疗组。两组患者一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。

表1 两组患者一般资料比较 例(%)]

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准头颅磁共振影像学检查结果符合2013年STRIVE标准中CSVD的定义,即符合新发近皮层下小梗死、血管源性腔隙灶、脑白质高信号、脑萎缩、扩大的血管周围间隙、微出血中的任何一种即可诊断为CSVD[4]。

1.2.2 中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》中血瘀证辨证标准[5]。

1.3 病例纳入标准符合上述CSVD西医诊断标准及中医血瘀证辨证标准者;年龄18～80岁;就诊时改良Rankin量表评分0～2分;签署知情同意书[4-5]。

1.4 病例排除标准符合有症状的腔隙综合征的诊断,且在发病6个月内(避免急性期带来的影响);脑微出血个数≥5个;颅内、外血管检查证实血管狭窄程度≥50%;颅内存在占位性病变;同时患有其他严重疾病;1个月内或目前正在接受其他药物的临床试验;孕妇或哺乳期妇女[6]。

1.5 治疗方法对照组给予常规西药治疗与安慰剂颗粒,常规西药包括但不限于抗血小板、改善认知、降血糖、降血压、降血脂等药物。治疗组在对照组治疗基础上给予藤杖通络颗粒(鸡血藤30 g,虎杖12 g,刘寄奴10 g,菟丝子12 g,川芎6 g,生甘草 3 g)。每日2次,早晚各1次,每次1包,用200 mL温开水冲服。两组疗程时长均为3个月。安慰剂颗粒与藤杖通络颗粒均由江阴天江药业有限公司提供。

1.6 观察指标治疗前后分别采集两组患者红细胞数量、红细胞压积、红细胞分布宽度参数以及24小时动态血压,并对患者进行中医证候积分评估。实验室参数、24小时动态血压由上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院动态血压监测仪及检验科测定。中医证候积分评估参照《中药新药临床研究指导原则》[5](血瘀证)拟定,包括主症(刺痛、脉络瘀血、皮下瘀斑、烦躁易怒、出血)、次症(表情淡漠、肢体感觉减退、口苦咽干、肌肤甲错) 及舌脉情况。

1.7 中医证候疗效判定标准疗效评估方法采用计算证候积分减少值:减少值≥95%为基本痊愈;70%≤减少值<95%为显效;30%≤减少值<70%为有效;减少值<30%为无效[5]。

有效率=(基本痊愈+显效+有效)/n×100%

2 结果

2.1 两组患者治疗前后红细胞相关指标比较治疗后,两组患者红细胞数量比较,差异无统计学意义(P>0.05);红细胞压积(42.19±5.23)%、红细胞分布宽度[11.60(11.28,11.90)%],均低于同期对照组(P<0.05),见表2。

表2 两组患者治疗前后红细胞相关指标比较 [M(Q25,Q75)]

2.2 两组患者治疗前后动态血压相关指标比较治疗后,治疗组24小时收缩压变异度(13.45±2.80)%,低于同期对照组(P<0.05);其余指标组间比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 两组患者治疗前后动态血压相关指标比较

2.3 两组患者治疗前后中医证候积分、中医证候疗效比较治疗组有效率为80%(24/30),对照组为13.3%(4/30),两组比较,差异有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 两组患者治疗前后中医证候积分、中医证候疗效比较 例)

2.4 两组患者中医证候疗效的多元Logistic分析以中医证候有效(1=是,2=否)为因变量,以性别(1=男,2=女)、年龄(1=18～<35,2=35～<55,3=55～<80)、服用藤杖通络颗粒(1=是,2=否)、服用降压药(1=是,2=否)、服用降脂药(1=是,2=否)、服用降糖药(1=是,2=否)、服用抗血小板药(1=是,2=否)为自变量进行多元Logistic分析。发现服用藤杖通络颗粒是脑小血管病患者中医证候有效的独立治疗因素,见表5。

表5 影响患者中医证候疗效的多元Logistic分析

3 讨论

CSVD临床症状多样,其中较为明显的临床表现包括反复头晕头痛、认知功能下降、步态异常、情感异常、二便失禁等。CSVD的发病机制是多元的,可能与脑组织缺血、脑血管损伤、氧化应激反应、神经细胞凋亡、基因遗传等多种因素相关[7]。临床治疗该病所运用的药物多以降血压、他汀类、抗血小板等药物为主。这些治疗并不适合以脑内微小血管病变为主的CSVD,且在临床存在使用争议,对患者使用的获益与风险并不明确[8]。

本研究关注血常规指标中的红细胞数量、红细胞压积及红细胞分布宽度,发现红细胞压积及红细胞分布宽度水平均显著下降(P<0.05)。红细胞压积与血液黏度相关,其水平下降说明血液黏度降低。藤杖通络颗粒可能有一定的抗炎抗氧化作用。当氧化应激或炎症反应发生时,红细胞分布宽度会增大。其机制为当氧化应激或炎症反应发生时,未成熟的红细胞会进入血液增加红细胞分布宽度的异质性,同时氧化应激或炎症反应会破坏红细胞膜,增加红细胞体积的变异性[9]。藤杖通络颗粒中所含有的鸡血藤、虎杖具有抗炎抗氧化成分。鸡血藤总黄酮能够降低白细胞介素-1β、白细胞介素-2等炎症因子水平,增加抗氧化物酶活性,达到抗炎抗氧化的目的[10]。虎杖儿茶素能通过提高BV-2细胞含量,降低炎性因子的表达,且该成分能够透过血脑屏障起到抗炎作用[11]。虽然本研究中两组患者治疗前后红细胞数量比较,差异无统计学意义(P>0.05),但治疗组红细胞数量呈上升趋势。有学者认为,红细胞数量减少与微血管病变相关,红细胞氧化应激后导致溶血磷脂酸形成,促进红细胞表面血栓形成,进而导致红细胞的萎缩与减少[12]。提示藤杖通络颗粒可能改善了患者脑内微血管病变,有待于进一步验证。

本研究发现,治疗组患者24小时收缩压变异度得到改善,结合红细胞相关指标变化提示,藤杖通络颗粒可能通过改善血液流动,减少血管炎症反应、24小时收缩压波动。血压变异度变化是脑血管病重要危险因素。既往研究表明,血压变异度异常可提高心脑血管疾病的病死率[13]。血压变异度异常会使血压在夜间减少幅度降低甚至使得夜间血压高于日间血压,这会导致血管长时间受到血压高负荷冲击,进而进一步引起内皮损伤[14]。王喆等[15]认为,要密切监测老年高血压患者血压波动,以防止颈动脉粥样硬化进展,预防心脑血管突发事件的发生。中药可以通过改善血液循环、减少对血管内皮功能的损伤,从多靶点、多通道、多机制调节血管内皮功能,改善血压变异度[16]。

CSVD属中医“中风”,还有学者根据此病多样的临床表现如头晕、认知障碍、情绪异常等将此病认为是“类中风”“痴呆”“郁病”等[17-18]。近年来,越来越多的学者将CSVD归属于中医“络病”[19-20],主要是因为络脉的纤细与蜿蜒扭曲与大脑中的微小血管生理结构相似。本课题组认为,CSVD的中医病因病机主要为心理因素、社会因素、生活方式、饮食习惯、年老体衰等因素导致体内血行受阻,瘀滞脑络,脉络失畅,最后发为脑络痹证。血瘀证是CSVD患者的主要证型。其原因不仅与CSVD的病因病机相关,还与国人生活习惯相关。长期的高盐、高脂、熬夜等不良生活饮食习惯易导致血瘀体质的出现[21]。藤杖通络颗粒中鸡血藤为君药,“祛瘀血、生新血”、补而不滞、通而不伤。虎杖清热解毒,刘寄奴辛温通行,两者作为臣药温凉互制,保护血管。菟丝子为佐药,发挥“治脑必从肾论治”的治疗原则,补肾生髓,营养脑窍。川芎与生甘草为使药,可清热活血行气、调和诸药。全方共奏活血不伤血、通络兼扶正之功。此外,该方在活血化瘀的基础上运用虎杖发挥清热解毒的功效。国医大师周仲瑛认为,瘀能生热,热能化瘀,瘀血相互搏结,导致病程连绵,易形成不良预后[22]。本课题组在此思想指导下认为,活血化瘀加以清热解毒能截断血瘀生热,预防瘀热互结,防止患者病情延绵。

本研究发现,藤杖通络颗粒治疗血瘀型脑小血管病疗效显著,可改善患者血液流动,降低血压波动。此外,需要更多的基础研究来分析藤杖通络颗粒的作用机制,以期在临床上推广中医药治疗CSVD,减缓该类患者的疾病进展,预防不良预后的发生。